Текст отзыва ведущей организации (Изменения цитоархитектоники, метаболической активности нейронов и экспрессии эстрогеновых рецепторов в ядрах гипоталамуса и передне-базального комплекса мозга человека при старении, болезни Альцгеймера и сосудистом слабоумии)

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего образования«Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко»Министерства здравоохранения Российской Федерацииотзыв вЕдущЕй оргАнизАциио научно-практической значимости диссертацииИшуниной Татьяны Александровны «Изменения цитоархитектоники, метаболической активности нейронов и экспрессии эстрогеновых рецепторов в ядрах гипоталамуса и передне-базального компт1екса мозга человека при старении, болезни Альцгеймера и сосудистом слабоумии», представленной на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальностио3.03.04 -клеточная биология, цитология, гистология(медицинские науки).АктуАльность тЕмы диссЕртАцииВ настоящее время практически повсеместно отмечается неуклонныйрост числа заболеваний нервной системы, при этом нейродегенеративные заболевания, сосудистые нарушения, эпилепсия, рассеянный склероз и др.

пато-логические состояния нервной системы в связи со степенью распространенно-сти могут быть отнесены к категории социально значимь1х. Прогнозы ВОЗсвидетельствуют о постоянном возрастании неврологических и психическихзаболеваний в ближайшие десятилетия. Старение является основным факто-ром риска развития нейродегенеративных заболеваний. По данным научныхисследований деменции поражают около 5°/о людей старше 65 лет. Этот процент имеет отчётливую тенденцию к росту и достигает 30°/о в возрасте 80 лети 50О/О в 85 лет. Нарушения памяти и других когнитивных функций (агнозия,1расстройство абстрактного мышления, затруднённая адаптация к изменяющимся ситуациям), характерные для деменций, в незначительной степенинаблюдаются и при нормальном старении. Отличительные критерии нормы ипатологии возрастных изменений головного мозга человека остаются донастоящего времени малоизученными.

Именно этим актуальным вопросам ипосвящена значительная часть диссертационного исследования Ишуниной Татьяны Александровны, отвечая на ряд вопросов Стратегии развития медицин-ской науки в Российской Федерации ца период до 2025 года в рамках научнойплатформы «Неврология и нейронауки». Следует обратить внимание, что старение населения и вь1сокая инвалидизация больных с различной патологиейнервной системы являются определяющими в формировании ее социальнойзначимости. Это обуславливает важность исследования диссертанта, направ-ленное на раскрытие патогенеза болезни Альцгеймера и сосудистого слабо-умия, а также расширяет современные представления о морфогенетическихпроявлениях старения нервной ткани.Весьма перспективным и интересным является изучение экспрессии эст,рогеновых рецепторов и их сплайсинговых вариантов в различных структурахголовного мозга человека при старении и двух наиболее частых формах деменции (болезни Альцгеймера и сосудистом слабоумии). Экспериментальныеработы демонстрируют выраженные нейропротекторные эффекты эстрогенов.Эффективность заместительной терапии эстрогенами в клинических исследо-ваниях не столь очевидна.

В основном, литературные данные указывают напревентивную роль эстрогенов в развитии нейродегенеративных заболеванийлишь в случае раннего начала заместительной терапии. В связи с этим, актуальнь1м и важнь1м разделом настоящей диссертации является изучение эстро-геновых рецепторов и их разновидностей, опосредующих эффекты эстрогенов, а также фермента ароматазы, интенсивность экспрессии которого указы-вает на уровень локалы-Iого биосинтеза эстрогенов нейронами и глиальнымиклетками головного мозга.2Таким образом, выполненное научное исследование Ишуниной Т.А.

рас-ширяет диапазон возможной диагностики неврологической патологии, ипредоставляет новые возможности по увеличению продолжительности и качества жизни, снижения заболеваемости, уменьшения смертности и инвалидиза-ции населения, сокращения финансовых расходов на здравоохранение.новизнА исслЕдовАния и получЕннь1х рЕзультАтовВпервые установлено, что при старении в большинстве изученныхструктур гипоталамуса и базального переднего мозга происходит увеличениеметаболической активности нейронов, которое максимально выражено вгруппе пожилых людей в возрасте 60-74 лет, и сделан вывод об их связи с за-щитно-адаптивными механизмами нейропластичности, которые позволяютпредотвратить или задержать развитие нейродегенеративных процессов.Впервые показано снижение метаболической активности нейронов основнь1х ядер гипоталамуса и базального переднего мозга человека (супраопти-ческого, туберомамиллярного, инфундибулярного ядер гипоталамуса и базального ядра Мейнерта) при сосудистом слабоумии с использованием в качестве параметров размеров перикарионов, развития аппарата Гольджи и уровняэкспрессии гена вазопрессина.

Впервые показаны различия нейроглиальныхколичественнь1х соотношений при болезни Альцгеймера и сосудистой демен-ции и сделан вывод о различной природе глиоза при этих формах нейропатонлогии.Впервые дана иммуногистохимическая характеристика экспрессии эст-рогеновых рецепторов в ядрах гипоталамуса и передне-базального мозга челонвека при старении, болезни Альцгеймера, сосудистом слабоумии и показаноспецифичное накопление эстрогеновых рецепторов типа G в ядрах нейроновуказапных структур при болезни Альцгеймера, которое предложено использовать с диагностической целью.Впервые из ткани мозга человека (медиального мамиллярного Ядра) изоНлированы сплайсинговые варианты эстрогенового рецептора а и открыт новый вариант МВ1, экспрессия которого увеличивается у женщин в пери-и3постменопаузе, что, по мнению автора диссертации, свидетельствует о накоплении мутантных форм эстрогенового рецептора сі в ядрах гипоталамуса приснижении уровня циркулирующих эстрогенов.Впервые с помощью иммуноморфологического исследования определены изменения экспрессии ключевого фермента биосинтеза эстрогенов -ароматазы в ядрах гипоталамуса и базального переднего мозга человека при старении, болезни Альцгеймера и сосудистом слабоумии, результаты которыхпредполагают локальный дефицит эстрогенов в указанных структурах при боплезни Альцгеймера.знАчимость для нАуки и прАктики получЕнных Автором рЕзультАтовПолученные автором данные об изменениях в ядрах гипоталамуса и передне-базалыюго мозга при старении и двух наиболее часть1х формах демен-ции имеют важное значение для понимания структурных отличий, происходя-щих в головном мозге при нормальном старении и развитии нейродегенеративных заболеваний, представляя интерес для гистологов, нейробиологов, геронтологов, неврологов и психиатров.

Результаты исследований эстрогеновыхрецепторов, выявление их новых спайсинговых вариантов, увеличение эксчпрессии сплайсинговых форм в структурах головного мозга женщин в климактерическом периоде крайне необходимы для понимания эффектов эстрогеновв головном мозге и для разработки схем заместительной/превентивной гормональной терапии, что вызьтвает несомненный интерес в гинекологии.личный вклАд АвторААвтор лично сформулировал цель и задачи исследования, проанализи-ровал данные отечественных и зарубежных литературных источников. Планигрование работы, все гистологические, морфометрические, иммуногистохимические и молекулярно-биологические эксперименты, статистическая обра-ботка результатов, формулировка выводов и написание статей, диссертации иавтореферата выполнены лично автором.4рЕкомЕндАции по использовАнию рЕзультАтов ивыводов диссЕртАционной рАБотыданные о взаимосвязи возрастной активизации нейронов со снижениемуровня половых стероидов могут быть использованы при разработке концепций о заместительном/превентивном использовании половых стероидов у людей среднего возраста.

Результаты исследования, демонстрирующие наличиесвязи между снижением метаболической активности нейронов гипоталамусаи базального переднего мозга со специфическими симптомами сосудистой депменции, могут быть использованы при разработке симптоматического леченияэтой формы слабоумия. Ассоциация между снижением метаболическрй актив-ности нейронов и увеличением количества глищьных клеток, показанная внастоящей работе, открывает перспективы дальнейшего изучения патогенети-ческой связи между этими клеточными элементами и разработки новь1х способов лечения. Феномен увеличения экспрессии ядерных эстрогеновых рецеп-торов сі в гипоталамусе и базальном переднем мозге пациентов с болезныоАльцгеймера может быть рекомендован в качестве одного из диагностическихкритериев этоI`z`і формы слабоумия.

Снижение иммуноцитохимической экс-прессии ароматазы в ядрах гипоталамуса и передне-базалыюго мозга при болезни Альцгеймера, свидетельствующее о локальном дефиците эстрогенов,открывает новые перспективы в разработке оригиналшьных подходов к методам лечения. Впервые установленное наличие в структурах гипоталамуса мутантнь1х (сплайсинговых) вариантов эстрогенового рецептора а и увеличениеих экспрессии в климактерическом периоде у женщин объясняет противоре-чивость эпидемиологических данных о позитивном влиянии эстрогенов на когнитивнь1е функции и свидетельствует о необходимости учёта сплайсинговыхформ эстрогенового рецептора а при разработке схем заместительной/превентивной терапии эстрогенами.Теоретические основы диссертационного исследования могут быть ис-пользованы на практических занятиях и в лекционном курсе для обучающихсяпо таким дисциплинам, как: гистология, цитология, эмбриология, патологическая анатомия, неврология, психиатрия, акушерство и гинекология.5КОЛИЧF,СТВО ПЕЧАТНЫХ РАБОТРезультаты настоящей диссертации в полной мере изложены в 33 науч-нь1х публикациях.