Автореферат (Аритмогенная дисплазия правого желудочка - клинические формы болезни, значение сопутствующего миокардита, подходы к лечению)

На правах рукописиЛУТОХИНА ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНААРИТМОГЕННАЯ ДИСПЛАЗИЯ ПРАВОГО ЖЕЛУДОЧКА:КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ БОЛЕЗНИ,ЗНАЧЕНИЕ СОПУТСТВУЮЩЕГО МИОКАРДИТА, ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ14.01.05 – кардиологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМОСКВА – 20192Работа выполнена в ФГАОУ ВО Первый Московский государственныймедицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет)Научный руководитель:доктор медицинских наукБлагова Ольга ВладимировнаОфициальные оппоненты:Жиров Игорь Витальевич доктор медицинских наук, ФГБУ «Национальный медицинскийисследовательскийФедерации,центркардиологии»МинистерстваздравоохраненияРоссийскойотдел заболеваний миокарда и сердечной недостаточности, ведущий научныйсотрудник отдела;Леонтьева Ирина Викторовна - доктор медицинских наук, профессор, Обособленноеструктурное подразделение - Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им.академика Ю.Е.

Вельтищева - ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательскиймедицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РоссийскойФедерации, отдел детской кардиологии и аритмологии, главный научный сотрудник отдела.Ведущая организация: ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центрпрофилактической медицины» Минздрава РоссииЗащита диссертации состоится «___»__________2019 г. в _____ на заседании диссертационногосовета Д.208.040.05 при ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинскийуниверситет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу:119991, Москва, ул.

Трубецкая, д. 8, стр. 2.СдиссертациейможноознакомитьсявЦНМБФГАОУВОПервыйМосковскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) по адресу: 119034, г. Москва, Зубовский бульвар 37/1 и на сайтеорганизации: http://www. sechenov.ruАвтореферат разослан «___»_________ 2018 г.Ученый секретарь диссертационного советадоктор медицинских наук, доцентБрагина Анна Евгеньевна3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы.Аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ) – наследственное заболеваниемиокарда c высоким риском внезапной сердечной смерти (ВСС), характеризующеесяпрогрессирующимфиброзно-жировымзамещениемправогожелудочка,клиническиманифестирующее желудочковыми нарушениями ритма, [C.

Basso, 2009].Данная нозология была описана G. Fontaine относительно недавно, в 1977 г., и входила вразрядредкихзаболеваний[G.Fontaine,1977],однакопопоследнимданнымраспространенность АДПЖ составляет порядка 1:2000 [Smith W., 2011;]. У 15–20% людей,умерших внезапно в возрасте до 35 лет, при вскрытии обнаружены гистологические признакиАДПЖ [Thiene G., 1988; Corrado D., 1998]; несколько реже заболевание диагностируется удетей [Леонтьева И.В., 2017].На сегодняшний день отсутствует единая общепринятая классификация АДПЖ, котораяучитывала бы все клинические формы заболевания и переход от одной формы к другой. Рольсопутствующего миокардита в клиническом течении АДПЖ не ясна, хотя при гистологическомисследовании активный миокардит обнаруживается более чем у 40% пациентов с АДПЖ[Chimenti С., 2004].

Особенно остро стоит проблема дифференциального диагноза междуАДПЖ и активным миокардитом: у пациентов, полностью соответствовавших критериямАДПЖ, по результатам эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) диагноз был подтвержден лишь в30% случаев, в остальных 70% были обнаружены признаки активного миокардита [Pieroni M.,2004]. Не разработана диагностика миокардита в сочетании с АДПЖ [Жиров И.В., 2015], неизучены особенности спектра антикардиальных антител у больных с изолированной АДПЖ исочетанным миокардитом, не установлено влияние миокардита на течение и прогноз АДПЖ,нет данных о лечении миокардита у пациентов с АДПЖ.Таким образом, изучение клинических форм АДПЖ,разработка диагностикисопутствующего миокардита, оценка его вклада в формирование различных форм болезни,дифференциальная диагностики АДПЖ и миокардита, а также анализ особенностей течения иисходов заболевания на фоне комплексного лечения, в том числе лечения миокардита,представляется весьма актуальной задачей.Цель исследования: установить основные клинические формы (варианты) АДПЖ сучетом различного вклада генетических и воспалительных механизмов, частоту и рольсопутствующего миокардита, особенности дифференциальной диагностики, лечения и прогнозапри каждом из вариантов болезни.4Задачи исследования:1.

Выделить различные клинические формы (варианты) АДПЖ у пациентов сдостоверным, вероятным и возможным диагнозом согласно международным критериямдиагностики АДПЖ 2010 г.2. Определить частоту сопутствующего миокардита и его вклад в формированиеклинической картины у больных с различными вариантами АДПЖ с применением серологических,инструментальных и морфологических методов исследования в сопоставлении с группойсравнения.3. Изучить гено-фенотипические корреляции у пациентов с позитивными результатамиДНК-диагностики и оценить эффективность ДНК-диагностики у больных с различнымиклиническими вариантами АДПЖ.4. Установить спектр заболеваний, с которым необходимо проводить дифференциальнуюдиагностику при различных клинических вариантах АДПЖ в сопоставлении с группой сравнения,и разработать принципы этой диагностики.5.

Сопоставить результаты медикаментозного, в том числе противовоспалительного, иинтервенционного лечения у больных с различными клиническими вариантами АДПЖ.6. Оценить частоту и предикторы неблагоприятных исходов у пациентов с различнымиклиническими вариантами АДПЖ.Научная новизна исследования:1) впервые разработан развернутый вариант клинической классификации АДПЖ,учитывающей отсутствие или наличие сопутствующего миокардита, сочетанных формпервичных кардиомиопатий и определяющей спектр диагностических и лечебных мероприятийи оценку прогноза заболевания у конкретного больного;2) впервые выделена клиническая форма АДПЖ в сочетании с некомпактныммиокардом левого желудочка (НКМ);3) впервые изучены разные группы диагностических критериев, необходимых длядифференциальной диагностики различных клинических форм АДПЖ с другими заболеваниями сосходной клинической картиной (группа сравнения), доказана диагностическая значимость рядапризнаков, не входящих в общепринятые критерии 2010 г.4) изучена роль воспалительных и генетических механизмов в формированииклинической картины болезни, впервые продемонстрирован их различный вклад в зависимостиот клинической формы; доказана значимость ДНК-диагностики, независимо от клиническойформы и достоверности диагноза, изучены гено-фенотипические корреляции;55) впервые изучена частота неблагоприятных исходов при различных клиническихформахАДПЖ,оправданныеобнаруженысрабатыванияновыепредикторыимплантируемогонеблагоприятныхисходов[смерть,кардиовертера-дефибриллятора(ИКД),устойчивая желудочковая тахикардия (ЖТ), фибрилляция желудочков (ФЖ), хроническаясердечная недостаточность (ХСН)].6) впервыепродемонстрированацелесообразностьлечениясопутствующегохронического инфекционно-иммунного миокардита у пациентов с АДПЖ.Практическая значимость исследования:1) целесообразно использование предложенной классификации АДПЖ в клиническойпрактике для оценки спектра диагностических и лечебных мероприятий и оценки прогнозазаболевания;2) предложены дополнительные критерии диагностики АДПЖ при всех формахболезни: низкий вольтаж комплексов QRS, жировые включения в миокарде по данным МРТ иобмороки без предвестников в анамнезе;3) продемонстрирована значимость ДНК-диагностики при любой клинической формеАДПЖ, включая латентную аритмическую, независимо от достоверности диагноза; у больных ссочетанием АДПЖ и некомпактного миокарда целесообразно проведение ДНК-диагностики вгенах, ответственных за развитие обоих заболеваний;4) апробированы подходы к диагностике сопутствующего миокардита у больных сАДПЖ и его лечению;5) проведена оценка эффективности антиаритмической, иммуносупрессивной терапии (приналичии сопутствующего миокардита), а также различных интервенционных вмешательств[радиочастотная аблация (РЧА), имплантация кардиовертеров-дефибрилляторов, (ИКД)] у больныхс различными клиническими формами АДПЖ, что позволяет проводить дифференцированныйвыбор лечения у разных больных;6) разработаны калькуляторы риска летальности, возникновения устойчивой ЖТ иразвития ХСН для стратификации риска неблагоприятных исходов.Основные положения, выносимые на защиту:1.Выделены четыре основные клинические формы АДПЖ, устойчивые во времени:I.

Латентная аритмическая – частая желудочковая экстрасистолия и/или неустойчивая ЖТ.II. Развернутая аритмическая – устойчивая ЖТ/ ФЖ. III. АДПЖ с прогрессирующей ХСН (какосновным клиническим проявлением заболевания). IV. Сочетание АДПЖ с НКМ.2. При каждой из выделенных клинических форм АДПЖ имеется свой спектр наиболееинформативных диагностических критериев, который позволяет наиболее эффективно6проводить дифференциальную диагностику со сходными заболеваниями; для всех формустановлена диагностическая значимость ряда диагностических признаков, не включенных вобщепринятые критерии диагностики 2010 г.3.

Сопутствующий миокардит диагностирован у 70% пациентов с АДПЖ, он может иметькак первичную (инфекционную), так и вторичную (аутоиммунную) природу. Вклад генетических ивоспалительных механизмов в формирование АДПЖ различается в зависимости от формызаболевания: при латентной аритмической форме для манифестации и прогрессированиязаболевания необходимо присоединение миокардита, при развернутой аритмической форме рольвоспаления минимальна, преобладает воздействие мутаций, а при АДПЖ с прогрессирующей ХСНи в сочетании с НКМ одинаково важно влияние обоих факторов.4.

Наиболее значимыми предикторами смерти стали наличие устойчивой ЖТ (p = 0,028),повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) ≥ 0,6 мг/дл (p = 0,001), фракция выброса левогожелудочка (ФВ ЛЖ) ≤ 35%; предикторами устойчивой ЖТ – объем правого предсердия (ПП) ≥ 80мл (p = 0,004) и наличие неустойчивой ЖТ (p = 0,033); предиктором адекватных срабатываний ИКД– конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ ≥ 5 см (p = 0,038), а предикторами развития ХСН –объем ПП ≥ 70 мл (p < 0,001), давность заболевания ≥ 5,5 года (p = 0,007) и повышение уровняСРБ ≥ 0,2 мг/дл (p = 0,05).Степень достоверности и апробация результатовАпробация работы проведена 6 сентября 2018 года на заседании кафедры факультетскойтерапии №1 лечебного факультета ФГАОУ ВО Первого Московского государственногомедицинского университета им.

И.М. Сеченова. Материалы диссертации доложены наРоссийских национальных конгрессах кардиологов (Екатеринбург, 2016 г.; Санкт-Петербург,2017 г.; Москва, 2018 г.), Международном конгрессе Кардиостим (Санкт-Петербург, 2018 г.),Европейских конгрессах по сердечной недостаточности (Heart Failure Congress, Париж, 2017 г.;Вена, 2018 г.), 14th International Symposium on Variants in the Genome: detection, sequencing& interpretation (Сантьяго-де-Компостела, 2017 г.).Личный вклад автораАвтору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, его проведении,статистической обработке, анализе и обобщении полученных результатов. Вклад автора являетсяопределяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: отпостановки задач, их теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов внаучных публикациях и докладах и их внедрения в практику.7Внедрение результатов в практикуРезультаты исследования внедрены в лечебный и учебный процесс Факультетскойтерапевтической клиники имени В.Н.