Отзыв официального оппонента (Моделирование структуры липополисахаридов и их роли в процессе патологического свертывания крови)

Отзыв официального оппонента на диссертационную работу Галочкиной Татьяны Владимировны «Моделирование структуры липополисахаридов и их роли в процессе паталогического тромбообразования» представленную на соискание ученой степени кандидата физико- математических наук по специальности 03.01,02 — биофизика Актуальность диссертационной работы. Развитие сепсиса нри инфекционном заражении является распространенной причиной смертности в больницах. Одним из осложнений при сепсисе является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Он характеризуется массовым образованием тромбов по всему организму, ведущему к отказу жизненно важных органов.

Распространенной причиной развития сепсиса являются грамотрицательные инфекции, реакция на которые связана с попаданием в кровь компонентов клеточ ной стенки бактерий липополисахаридов (ЛПС). ЛПС крайне иммуногенны, а также активируют моноциты и нейтрофилы и вызывают апоптоз клеток эндотелия. В результате попадание ЛПС в кровь ведет к активации плазменного звена системы свертывания крови, и тромбоцитов, что провоцирует образование тромбов. Ингибирование системы свертывания крови приводит к подавлению спонтанного тромбообразования, снижает уровень воспалительного ответа и улучшает выживаемость при сепсисе.

Несмотря на прогресс в описании отдельных компонентов системы свертывания, суммарный ответ этой системы на возмущение часто невозможно предсказать, исходя только из экспериментальных и клинических наблюдений. В связи с этим в исследовании тромбообразования существенную роль может играть математическое моделирование процесса. Математические модели тромбообразования в различных условиях позволяют воспроизвести два основных свойства системы свертывания — пороговый ответ на возмущение и быстрый рост сгустка.

Математические модели свертывания аналитически исследованы в существенно меньшей степени из-за сложности моделей рассматриваемой системы. Основные теоретические результаты получены либо для пространственно однородных систем, либо для распределенных моделей, включающих в себя минимальное количество переменных. Новизна диссертационной работы заключается в следующем. В работе проведено теоретическое исследование модели основных реакций каскада свертывания крови и получены аналитические условия существования автоволновых решений и решений типа пульс, ранее сформулированные только для более простых систем. Получена аналитическая оценка скорости распространения автоволны концентрации тромбина, которую обычно оценивают по результатам вычислительного эксперимента или с использованием смешанного теоретического и вычислительного подходов.

Впервые разработана математическая модель активации контактной системы на липосахаридных (ЛПС) агрегатах. Впервые проведен сравнительный анализ конформацио нного поведения молекулярно- динамической модели длинной полисахаридной цепи О-антигена в растворе для разных силовых полей. Впервые построены модели ЛПС-мицелл, содержащих в своем составе углеводную часть. Впервые проведен сравнительный анализ конформационного поведения длинных цепей О- антигена в мембранном окружении для молекулярно-динамической модели чистого ЛПС-бислоя и ЛПС-мембраны, содержащей в составе белок.

Практическая ценность Лналитические условия сходимости решения реакционно-диффузионной модели каскада свертывания к автоволне имеют важное значение для понимания общих принципов пороговой активации системы свертывания крови. Математическое моделирование кинетики реакций контактной системы при ее активации ЛПС может пролить свет на некоторые механизмы ее функционирования в условиях грамотрицательного сепсиса, Разработка достоверных молекулярных моделей ЛПС, ЛПС-мембран и ЛПС-агрегатов необходима для анализа связи пространственной структуры ЛПС с их биологической активностью, а также для разработки специфических сорбентов, Результаты диссертационной работы могут использоваться при проведении практических занятий со студентами, обучающимися по направлениям «Прикладная математика», «Биофизика» Результаты работы были доложены на нескольких научных конференциях и научных семинарах.

Опубликовано б статей в рецензируемых научных журналах. Основное содержание диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, списка литературы и двух приложений. Работа изложена на 202 страницах и включает 10 таблиц и 48 иллюстраций. Во введении указаны актуальность темы исследования, научная и практическая ценность исследования, научная новизна диссертации, сформулированы основные положения, выносимые на защиту, приводится список публикаций автора и список конференций, на которых работа проходила апробацию.

Первая глава диссертации содержит развернутый обзор литературы по теме исследования. Во второй главе содержится краткое описание методов исследования. Описанию основных результатов автора посвящены Главы 3 и 4. Первая часть Главы 3 содержит описание результатов исследования некоторой редуцированной математической модели распространения автоволн тромбина. Рассматривается полулинейпая система параболического типа. Рассмотрены вопросы существования решений типа бегущих волн, уединенных локализованных стационарных решений («типа пульс») по терминологии автора. Доказаны соответствующие утверждения. Эта часть диссертации написана хорошим языком, все результаты являются новыми.

Косвенно достоверность полученных результатов подтверждает аналогия с результатами, полученными С.П. Курдюмовым с соавторами для других задач для квазилинейных уравнений параболического типа. Так, некоторый аналог «пульса» (8-режим с обострением) является «границей» между Н8 — режимом (аналог бегущих волн у Т.В. Галочкиной) и 1.Б-режимом (аналог «стремления к нулю»). Во второй части Главы 3 описывается задача о формировании фибринового полимерного сгустка в потоке. Приводятся результаты расчетов по данной математической модели. В третьей части Главы 3 описана математическая модель активации контактного пути свертывания при попадании в плазму крови ЛПС. Математическая модель представляет собой систему обыкновенных дифференциальных уравнений. Автром диссертации проведен подбор параметров модели по экспериментальным данным.

Приведены результаты анализа чувствительности к коэффициентам математической модели. Приведено сравнение с экспериментальными данными. Глава 4 содержит описание результатов моделирования свойств ЛПС, ЛПС- агрегатов и ЛПС-мембран методами молекулярной динамики. Недостатки работы. Недостатки в оформлении работы, редакционные недостатки. В диссертации содержатся жаргонизмы или русские слова и обороты заменяются неудачными англицизмами. Примеры таких фрагментов «создать и валидировать полноатомные модели молекул» (стр. 9).

В русском языке нет слова «валидировать», «Оптимизация геометрии модельных систем выполнялась с помощью пакета ОКОМАСЯ» (стр. 42). Геометрия — это наука, и она не нуждается в оптимизации, автор диссертации занималась оптимизацией геометрических свойств (характеристик) молекул. Трудно понимаемые предложения — «Поле ОР1.Я-АА содержит большое количество разных типов атомов, что позволяет подробно описывать молекулы с разнообразной химической структурой» (стр.

37). Обычно поле создается атомами. Вместо «расчетная область» автор использует сочетание «двумерный вычислительный домен» (стр. 88). Гсть опечатки — «международных и российских изданиях, индоссируемых в базах данных» (с. 10), Приложение 1 (стр 198) начинается с несогласованного предложения «1 1ример дискретизацию уравнения на изменение концентрации тромбина» С. 200. Методы решения систем линейных алгебраических уравнений не «итеративные», а итерационные.

Нет единой структуры. '1'ак, из первой части Главы 3 параметры задачи сведены в таблицу и вынесены в Приложение, а для остальных задач таблицы присутствуют в основном тексте диссертации. По-видимому, большое количество опечаток и терминологии, не свойственной отечественной научной лексике, в диссертации присутствует изза того, что Т.В.

Галочкина опубликовала только одну статью на русском языке в рецензируемых изданиях. Все недостатки русского языка имеют в своей основе некачественный перевод английских текстов. Недостатки по существу работы. В разделе «Методы» при описании методов численного решения уравнений сами методы не упомянуты автором. Автор лишь указывает на функцию та11аЬ, реализующую процедуру интегрирования уравнений параболического типа, предоставляя читателям диссертации самим восстановить нужную информацию по описанию среды ша11аЬ.

Для другой системы автор зачем-то указывает язык программирования, на котором реализован численный метод (использование того или иного языка непринципиально при оценке достоверности результатов), но ничего не сообщает о самом численном методе (а это принципиально при оценке достоверности результатов). Про системы, где необходимо учитывать конвекцию, автор сообщает лишь «Использовалась схема против потока в дискретных конвективных членах во избежание числовых неустойчивостей в случаях с преобладанием конвекции».