Отзыв на автореферат д.б.н., Э. Холмухамедова (Математическая модель осморегуляции объема эритроцита с учетом механических характеристик мембраны)

Sheikh Khalifa bin Hamad Al ThaniCenter for Integrative Research on Cardiovascular Aging (CIRCA)2801 W. Kinnickinnic River Parkway, Suite 235Milwaukee, WI 53215ОТЗЫВдоктора биологических наук Холмухамедова Эхсона Лукмановича на авторефератдиссертации Калягиной Надежды Вячеславовны на тему «Математическая модельосморегуляции объема эритроцита с учетом механических характеристикмембраны», представленной на соискание ученой степени кандидатафизикоматематических наук по специальности 03.01.02 – «Биофизика»Целенаправленная доставка лекарственных препаратов к специфическим тканям иорганам обусловлена необходимостью уменьшения побочного действия этих, как правиловысоко-токсичных фармакологигеских препаратов. Одной из важнейших задач современнойфармакологии является развитие методов и подходов для обеспечения дозированной ибезопасной целевой доставки медикаментозных препаратов самого разного назначения содной стороны, и «защита» препаратов ферментативного и/или гормонального происхожденияот «очищающего» действия иммунной системы или фильтрации печенью или почками.Эритроциты человека являются идеальными клетками для создания безопасных иэффективных носителей огромного числа фармакологических препаратов, как в качестве«биохимических машин», содержащих ферменты, так и в качестве депо и носителейдозированной доставки высокотоксичных препаратов.

Самым сложным этапом при «создании»таких носителей является нахождение условий для получения/открывания и создания вмембранах эритроцитов обратимых пор нужного размера для обеспечения входа и удержаниясоответствующих препаратов.Модель образования пор в мембране эритроцитов человека. Настоящая работапосвящена разработке теоретической (математической) модели, позволяющей описатьразмеры и кинетику образования больших и малых пор в мемебране интактных эритроцитов.Разработанная автором базовая модель эритроцита, в которой математическая модельрегуляции ионного обмена и объема эритроцита человека дополнена механической модельюмембраны, позволяет количественно оценить воздействие упругих свойств мембраны нарегуляцию объема эритроцита, а также оценить роль механических свойств мембраны вфункционировании эритроцитов.

Упругое воздействие мембраны определено с помощьюмеханической модели, основанной на безмоментной нелинейной теории тонкостенныхоболочек и представлено в виде однозначной зависимости изменения объема отосмотического давления. Базовая математическая модель регуляции объема позволяетустановить связь осмотичности внешней среды с величиной давления, действующего намембрану и соответствующего изменения объема эритроцита.Полученные теоретические результаты.

В работе показано, что на стадиидеформирования эритроцита с постоянной по величине площадью поверхности гиперупругиесвойства мембраны, характеризующиеся малой сдвиговой жесткостью, не оказывают влиянияна пассивный транспорт ионов и воды, и что на стадии деформирования мембраны, сувеличением площади поверхности наступает стадия, характеризующаяся малымидеформациями и обусловленная высоким значением жесткости при растяжении. В работепоказано, что стадия осмотического набухания создает экстремальные нагрузки на мембрану иприводит к образованию локальных дефектов в форме пор различного диаметра, которыеувеличивают проницаемость мембраны и способствуют перераспределению малых и большихмолекул типа гемоглобина.

Предложена модель деформирования поры в растянутой поддействием осмотического давления мембране, в которой учтены механические характеристикии геометрические параметры структурных элементов мембраны эритроцита. В соответствии сусловиями экспериментов предложена система уравнений, которая включает уравнения,описывающие пассивный транспорт ионов и воды через мембрану. Упругая реакция мембраныпредставлена в уравнении потока воды, как давление со стороны клеточной оболочки наобъем воды, поступающей в эритроцит.

Результаты расчета кинетики изменения концентрацийионов и объема эритроцитов сопоставлены с экспериментально полученными в цитируемыхработах данными. Приведенная система уравнений позволила также рассчитать кинетикуизменениятрансмебранногопотенциала.Результатырасчетовсогласуютсясэкспериментальными данными в пределах точности эксперимента. Показано, что придеформировании эритроцита ссохранениемпостоянства площади поверхности (приувеличении объема на 70%) упругие свойства мембраны (малая сдвиговая жесткость) неоказывают влияния на пассивный транспорт ионов и воды.

При изменениях объема V/V0 >1.7эритроцит деформируется с увеличением площади поверхности. Поскольку материалмембраны мало растяжим, вследствие высокой жесткости при растяжении, увеличениеплощади поверхности происходит за счетрасширяющихсядефектов (пор), которыеувеличивают проницаемость мембраны для ионов.Научно-практическое значение.

Предложенный метод математического анализарегуляции объема эритроцита с учетом упругого воздействия оболочки эритроцита наобменные процессы позволяет выполнять численные эксперименты и определять такиепараметры, как концентрации ионов K+, Na+, Cl– внутри и вне клетки, трансмембраннуюразность потенциалов и изменения объема, что позволяет сократить объемэкспериментальных исследований. В работе разработан метод расчета процессадеформирования поры в растянутой под действием осмотического давления мембране. Методпозволяет вычислить диаметр пор в зависимости от поверхностного натяжения и механическиххарактеристик липидного бислоя и геометрических параметров структурных элементовмембраны. Количественная модель деформированияпоры в растянутой мембранеэритроцита перспективна для использования при разработке новых лекарственных форм ибиореакторов на базе эритроцитов.

Работы Н. В. Калягиной вносят важный вклад в разработкупереносчиков лекарственных препаратов и в повышение их эффективности.. Достоверностьполученных автором теоретических результатов, а также обоснованность сделанных выводови заключений не вызывает сомнений. Публикации автора по теме диссертации полностьюотражают содержание работы. Автореферат полностью отражает содержание диссертации, адиссертационная работа Калягиной Н. В. отвечает всем требованиям, предъявляемым ккандидатским диссертациям. По моему мнению, автор заслуживает присуждения искомойстепени кандидата физико-математических наук по специальности 03.01.02 – биофизика.10 апреля, 2015 годаЭхсон ХолмухамедовДоктор биологических наукДиректор Лаборатории Сердечно-Сосудистых Заболеваний при СтаренииЦентр Обьединенных Исследований Сердечно-Сосудистого СтаренияМедицинский Центр Святого Луки при АврореМилуоки, Висконсин 53215 СШАТелефон: (414) 649-7589ekhson.holmuhamedov@aurora.org.