1631210414-2ba7a851681992dc31116b8fc1369f4b (Лекция 20 - Метилирование алкилирование)
Описание файла
PDF-файл из архива "Лекция 20 - Метилирование алкилирование", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "биоорганическая химия" из 8 семестр, которые можно найти в файловом архиве НГУ. Не смотря на прямую связь этого архива с НГУ, его также можно найти и в других разделах. .
Просмотр PDF-файла онлайн
Текст из PDF
ЧТО НУЖНО ЗНАТЬ ПОСЛЕ ЛЕКЦИИХимическая, пострепликационная и посттрансляционная модификации нуклеиновых кислот.Реакции алкилирования по атомам азота гетероциклически оснований. Реакции с участием соседней группы:взаимодействие с азотистыми аналогами ипритов. Механизм алкилирования алифатическими азотистыми аналогамиипритами. Алкилирующие реагенты с латентной активностью. Реакции алкилирования диазометаном. Зависимостьот условий проведения реакции. Влияние вторичной структуры нуклеиновых кислот на реакционную способностьгетероциклических оснований. Химиотерапия рака.Разработка фотоактивируемых аффинных реагентов для исследования надмолекулярных комплексов.
Сравнениереакционной способности кислородсодержащих и серусодержащих гетероциклические основания в реакциях салкилирующими соединениями.Химическая модификация нуклеиновых кислот, сопровождающаяся расщеплением и перегруппировкой вгетероциклических основаниях. Взаимодействие нуклеиновых кислот и их компонентов с диметилсульфатом.Алкилирование остатка аденозина. Перегруппировка Димрота.Пост-репликационная и пост-транскрипционная модификация ДНК и РНК. Природные алкилирующие реагенты.Минорные компоненты нуклеиновых кислот как продукт модификации. Изопренилирование нуклеиновых кислот.Реакции по экзоциклическим аминогруппам.Энзиматическое метилирование ДНК.
Метилирование ДНК – первый материальный химическиидентифицированный и расшифрованный эпигенетический сигнал. Метилтрансферазы ДНК как мишени дляэпигенетической терапии.• Химическая, пост-репликационная и пост-транскрипционнаямодификации нуклеиновых кислот• Прежде чем обсуждать реакционную способность различных функциональных групп и центров вгетероциклических основаниях нуклеиновых кислот и их компонетов, мы должны вспомнить материал из прошлойжизни.2БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ БЕЛКОВ ИНУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТЗадачей биоорганики является научить выстраивать логическую взаимосвязь между строениемвещества, его свойствами и реакционной способностью; процессы, протекающие в живом организме,рассматривать на молекулярном и клеточном уровне с позиции взаимосвязи структуры соединения смеханизмом его биологического функционирования.Извлекая информацию о химических реакциях, которые придумала Природа и, опираясь на нее, мы должны:конструировать и синтезировать новые реагенты для исследования биологических процессов (с цельюполучения новой порции информации о биологических процессах, протекающих внутри живыхорганизмах);придумывать новые реагенты для воздействия на нежелательные процессы, протекающие в живыхорганизмах; разрабатывать молекулярные инструменты, аналогичные созданные Природой, для решения социальнозначимых задач (например, создание искусственных органов).ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ГРУППЫ.
Структурный фрагмент органической молекулы, определяющий еехимические свойства. Функциональные группы, входящие в состав различных молекул, обычно ведут себяодинаково в одной и той же реакции, хотя их химическая активность может быть различной.Укажите нуклеофильные и электрофильные центры в гетероциклахРеакции с участием функциональныхгрупп белков и гетероциклическихоснований в составе ДНК и РНКподчиняются тем же законам, что иреакции в органической химии.
Реакции вбиоорганической химии белков,нуклеиновых кислот и их компонентовможно классифицировать по механизму ихпротекания и по конечному результатухимического превращения. По механизмупротекания реакции делятся нагетеролитические (электрофильнонуклеофильные) и гомолитические(свободнорадикальные). В ходеознакомления с возможными механизмамиреакций в молекулах субстрата и реагентаследует различать реакционные центры поих характеру: нуклеофильные,электрофильные и радикальные.Постсинтетическая модификация ДНК и РНК.Природные алкилирующие реагенты.Реагент для изопренилирования нуклеиновых кислотПостсинтетическая модификация нуклеиновых кислот.
Минорные основания7Пост-репликационная и пост-транскрипционнаямодификация ДНК и РНК.Энзиматическое метилирование ДНКОдна из задач, стоящая перед биоорганиками – создание молекулярных инструментовдля получения новой порции эпигенетических знаний, а также разработка реагентовдля направленного воздействия на геном.Без эпигенетических знаний невозможны развитие и совершенствование клеточных технологий(использование стволовых клеток), надежная диагностика, предупреждение и лечение разных формрака, предупреждение преждевременного старения.
Эпигенетика лежит в основе эффективныхспособов борьбы со многими инфекционными (в том числе вирусными) болезнями человека,животных и растений. Несомненно, эпигенетика послужит и делу улучшения качества урожаевразных сельскохозяйственных культур, продуктивности пород животных. Иными словами, безэпигенетики прогресс биологии, медицины, сельского хозяйства и биотехнологий немыслим.Однако, чтобы получать и использовать эпигенетические знания необходимы химическиеинструменты для изучения эпигенетических механизмов (сигналов).
И здесь на помощь приходятбиоорганики.УДАЧИ ВАМ В БУДУЩИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ!Мы наследуем нечто большее, чем сумму генов, а по мнению Нобелевского лауреата Д.Уотсона, «что-то еще и кроме последовательностей ДНК».Эпигенетика – наука о наследуемых свойствах организма, которые не связаны с изменением собственно нуклеотидной последовательности ДНК имогут быть не прямо, а опосредованно закодированы в геноме. С помощью эпигенетических маркеров клетка может подавить экспрессию генов, ненужных ей в данный момент, или, наоборот, стимулировать работу тех, которые необходимы.
Эпигенетическими маркерами называют химическиеметки, которые не меняют последовательность ДНК, но контролируют активность тех или иных ее фрагментов. К числу известных эпигенетическихмеханизмов (сигналов) относятся: энзиматическое метилирование и ацетилирование ДНК, гистоновый код (разные энзиматические модификациигистонов – ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинирование и др.) и замалчивание генов малыми РНК (miRNA, siRNA).
Этипроцессы связаны с изменением структурной и функциональной организации хроматина. А в изменении последних большую роль играеталкилирование биополимеров.Чтобы понять свою роль при изучении эпигенетических механизмов, биоорганики должны быть знакомы стем, что на сегодня уже известно об эпигенетических сигналах в клетке и организмеЭпигенетитических сигналов в клетке и организме, повидимому, очень много, и они весьма разнообразны,многое в этой области еще неизвестно. Тем не менеемногие из них уже материализованы и описаны. Средизначимых эпигенетических сигналов, например, сегодняизвестны:− метилирование ДНК;− разнообразные энзиматические модификации гистонов(гистоновый код);− геномные и хромосомные перестройки;− малые некодирующие РНК (siРНК, или так называемыемалые интерферирующие РНК).Мы в течение этого учебного года уже познакомились снекоторыми из них, например, мы обсудили химическиеаспекты посттрансляционных модификаций гистонов (см.рисунок справа).В рамках данной лекции мы попытаемся рассмотретьтакую пост-репликационную модификацию ДНК, какметилирование, с позиции взаимосвязи с посттрансляционной модификацией гистонов.От чего зависит судьба гена?Ранее, мы уже затрагивали некоторые химические аспекты контроля экспрессии генов.Обнаружен хромодомен; он реагирует на метильные метки в гистоновых “хвостах”.
Среди белков с хромодоменом лучше всего изученгетерохроматиновый белок - НР1 (англ. Нeterochromatin Рrotein), участвующий в структурной организации гетерохроматина (такназывают области хроматина, находящиеся в высококонденсированном состоянии), где ни один ген не работает. Следовательно, НР1 - этомаркер неактивного состояния хроматина. Связываясь с метилированным по девятому лизину “хвостом” гистона-3 в одной нуклеосоме,гетерохроматиновый белок способствует метилированию Н3 в соседней частице, и CН3-метка “расползается” по хроматину.
В результатеего протяженные участки переходят в высококонденсированное состояние. Гены, попавшие в эту область, перестают работать (генетикиэто часто называют эффектом положения).Для контроля экспрессии генов модификации подвергаются не только белки, но и нуклеиновые кислотыСуществует несколько уровней контроля активации генов. Один из них - модификация ДНК.