Федеральное агентство по образованию

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

Самарский государственный технический университет

Кафедра: «Органическая химия»

“ Бензимидазол, его производные, синтезы и свойства ”

Курсовая работа

Выполнил: студент

_________________

^{(подпись)}

Руководитель:

_________________

^{(подпись)}

Работа защищена

“___“ __________ 2008г.

Оценка _______

Зав. кафедрой: доцент, д. х. н.

_________________

^{(подпись)}

Самара, 2008 г.

Содержание

1. Введение 3

1.1. Свойства бензимидазолов 3

1.2. Практическое применение 4

1.3. Методика синтеза 8

2. Литературный обзор. Бензимидазол, его производные, их синтезы и свойства 9

3. Выводы 40

Список литературы 41

1. Введение

1. Свойства бензимидазолов

Бензимидазол, мол. м. 118; бесцветные кристаллы, т. пл. 172°С; растворим в воде, спиртах, разбавленных кислотах и щелочах, трудно растворим – в неполярных растворителях. Молекулы ассоциированы благодаря водородной связи — NH...NH=. Положения 4 и 7, а также 5 и 6 равноценны вследствие равновесия между таутомерами I и II:

С ионами некоторых металлов (Ag, Co, Си и др.) бензимидазол образует в аммиачном р-ре соли. Бензимидазол устойчив к действию окислителей, но СrO₃ в 80%-ной H₂SO₄ при 80°С окисляет его до имидазол-4,5-дикарбоновой к-ты. Сплавление с S превращает бензимидазол в бензимидазол-2-тион, 1-алкилбензимидазолы - в его 1-алкилзамещенные (формула III, X = S, R = А1К). Б. алкилируется алкилгалогенидами и диалкилсульфатами в присут. щелочей в положение 1. При алкилировании N-алкилбензимидазолов образуются соли 1,3-диалкилбензимидазолия (формула IV). Арилирование бензимидазола в положение 1 с помощью галогенаренов протекает обычно в жестких условиях. Действием ацилхлоридов и ангидридов кислот получают N-ацилпроизводные. Бензимидазол нитруется смесью HNO₃ и H₂SO₄ в положение 5. При сульфировании образуется 5(6)-сульфокислота. Нуклеофильное замещение протекает в положении 2 лишь с N-производными Б. При нагревании с NaNH₂ в диметиланилине образуются 2-аминопроизводные Б., при сплавлении с КОН-бензимидазолоны (ф-ла III, X = О). Металлирование (например, фенилнатрием) идет в положение 2.

При взаимодействии o-фенилендиамина с НСООН образуются бензимидазол, с RCOOH в присутствии НС1-2-алкилбензимидазолы, с АrСНО и ацетатом Сu(1)-2-арилбензимидазолы (реакция Вайденхагена). Сам бензимидазол не находит промышленного применения, однако его производные являются лекарственными средствами (например, дибазол), фунгицидами (например, беномил) и др.

1. Практическое применение

Гастроэнтерология – одна из наиболее динамично развивающихся областей медицины. Прогресс молекулярной патологиии и физиологии, стремительное развитие медицинской генетики, технологии диагностики и лечения, немыслимые без компьютерного обеспечения, о которых ранее можно было только мечтать, позволили выделить новые нозологические формы болезней органов пищеварения, уточнить патогенез гастроэнтерологических страданий, поднять на современный уровень диагностику и пересмотреть многие лечебные алгоритмы. Возможности терапевтического и хирургического лечения ряда заболеваний, приобретенные за последние десятилетия ушедшего века, чрезвычайно раширились, а их результаты впечатляют.

В свете этих достижений перспектива развития гастроэнтерологии на ближайшие 5–15 лет, представляется достаточно ясной.

Производные бензимидазола – ингибиторы протонной помпы париетальных клеток (омепразол, лансопразол, эзомепразол, пантопразол и рабепразол) – самый мощный класс антисекреторных препаратов, революционизировавших терапию гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка, синдрома Золлингера–Эллисона. Бензимидазолы необратимо связываются с Н+–К+-АТФазой париетальных клеток (образуя ковалентную связь с сульфгидрильными группами энзима), и для восстановления секреции требуется синтез протонных помп de novo, что и определяет продолжительность антисекреторного эффекта. Бензимидазолы развивают свой антисекреторный эффект, достигая париэтальных клеток через кровоток и трансформируясь из неактивной формы в активную для связи с Н+–К+-АТФазой. Наиболее перспективным препаратом из этой группы является рабепразол, благодаря своей способности быстро трансформироваться в активную форму и насыщать все связи АТФазы.

В качестве средств, повышающих тонус и двигательную активность ЖКТ, перспективно применение агонистов серотониновых 5-НТ4-рецепторов. Препараты этой группы повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, предупреждая заброс содержимого желудка в пищевод, ускоряют опорожнение желудка и 12-перстной кишки, предупреждая стаз и дуодено-гастральный рефлюкс.

Принципиально новый класс лекарственных препаратов предварительно назван антагонистами кислотной помпы. Активно исследуются свойства производного имидазо-пиридина, которое за счет предотвращения переноса ионов К+ протонной помпой париетальных клеток обратимо ингибируют желудочную секрецию. Главное преимущество по сравнению с бензимидазолами – немедленное развитие эффекта, в связи с чем препарат может использоваться у больных при оказании им экстренной помощи и при необходимости скорейшего купирования симптоматики (например, язвенное кровотечении).

Разработанные препараты, непосредственно влияющие на финальный этап кислотной продукции – Н+,К+-АТФазу париетальных клеток, высоко эффективны, и механизм их действия практически не нуждается в совершенствовании. По мнению ряда экспертов, в ближайшие годы вряд ли удастся создать новые антисекреторные препараты, которые мБензимидазолы и пробензимидазолы как антгельминтики широко используются в ветеринарной медицине в связи с их незначительной токсичностью (их терапевтический индекс может быть равен 60, а у левамизола - 4). Производные бензимидазола эффективны в основном против нематод, и в меньшей степени против цестод и трематод. Они действуют как ингибиторы полимеризации тубулина, фиксируя бета-тубулин нематод или цестод. Помимо этого, считается, что механизм их действия связан с теми или иными нарушениями энергетического обмена, в частности, с разобщением цепочки окислительного фосфорилирования и с воздействием на фумаратредуктазу (Новик Т.С., Ястреб В.Б., 2000). Они также умерщвляют гельминтов, вызывая дезорганизацию большого количества скелетоформирующих клеток и клеток эпителия пищевода - у нематод (Ф.Бене, 1999). При неоднократном назначении бензимидазол и пробензимидазол активно действуют на цестод рода Taenia. В обычно применяемой терапевтической дозе они не производят никакого действия на ленточных червей рода Echinococcus и, как правило, не эффективны против Diрylidium caninum. Ларвицидное действие бензимидазола при аскаридозе (Toxocara canis или T. cati) основано на пенетрации препарата в ткани, что не поддается количественной оценке, и поэтому дозу препарата часто приходится завышать, по сравнению с рекомендуемой.

Что касается фенбендазола (новейший бензимидазол - содержится в таких препаратах, как каниквантел плюс, дирофен, панакур, празицид, фебтал), то его антгельминтное действие основано на ингибиции ферментной фумаратредуктазной системы паразитов, повреждении оболочки мышечной ткани и деполяризации нейромышечных ганглиев, что приводит к нарушению энергетического метаболизма, нервно-мышечной иннервации, параличу и в результате – к гибели гельминтов. Фенбендазол плохо всасывается в кишечнике, выводится в основном с фекалиями, в меньшей степени с мочой. Действие фенбендазола против нематод многократно усиливается в сочетании с пирантелом.

Фенбендазол, мебендазол, оксфендазол, оксибендазол, флюбендазол и фебантел (профенбендазол) активно действуют на аскарид и взрослых анкилостом в кишечнике. Оксибендазол обладает широким антигельминтным спектром действия против нематод и цестод. Механизм действия заключается в блокировке фумаратредуктазы и нарушении энергетического метаболизма у гельминта. Часть препарата всасывается, трансформируется в организме и выводится с мочой.

Механизм действия альбендазола основан на нарушении транспорта глюкозы и микротубулярной функции паразитов (трематоды, цестоды, нематоды) угнетении активности фумаратредуктазы и синтеза АТФ, повышении проницаемости клеточных мембран, что приводит к нарушению нервно-мышечной иннервации, параличу и гибели паразитов, в том числе при легочных гельминтозах могли бы конкурировать с уже имеющимися.

1. Методика синтеза

2-Трихлорметилбензимидазол. К 23 г (0,1 моль) охлажденного раствора моногидрохлорида о-фенилендиамина в 200 мл этанола медленно, по каплям добавляют 17,8 г (0,1 моль) трихлорацетимидата. После завершения экзотермичной реакции смесь оставляют при комнатной температуре на несколько часов. Растворитель отгоняют в вакууме, а твердый остаток кристаллизуют из уксусной кислоты. Выход продукта 9-5%; т. кип. >360°.

2. Литературный обзор. Бензимидазол, его производные, их синтезы и свойства

Данная работа посвящена изучению обладающих ценными свойствами бензимидазолов общей формулы

их таутомеров, их стереоизомеров, их смесей, их пролекарственных остатков, их производных, содержащих вместо карбоксигруппы отрицательно заряженную в физиологических условиях группу, их солей, прежде всего их физиологически приемлемых солей с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.

Соединения приведенной выше общей формулы I, в которых R_c представляет собой цианогруппу, являются ценными промежуточными продуктами для получения других соединений общей формулы I, а соединения вышеприведенной общей формулы I, в которых R_с представляет собой одну из представленных ниже амидиновых групп, а также их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их пролекарственные остатки, их производные, содержащие вместо карбоксигруппы отрицательно заряженную в физиологических условиях группу, и их соли, прежде всего их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами, и их стереоизомеры обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего антитромботическим действием.

Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим являются новые соединения вышеприведенной общей формулы I, а также их получение, лекарственные средства, содержащие в своем составе фармакологически эффективные соединения, их получение и применение.

В вышеприведенной общей формуле Аr обозначает необязательно замещенную атомом фтора, хлора либо брома, трифторметильной, С₁-С₃алкильной либо С₁-С₃алкокси-группой фениленовую или нафтиленовую группу, или обозначает необязательно замещенную в углеродном скелете С₁-С₃ алкильной группой тиениленовую, тиазолиленовую, пиридиниленовую, пиримидиниленовую, пиразини-леновую или пиридазиниленовую группу,

А обозначает С₁-С₃алкиленовую группу,

В обозначает атом кислорода либо серы, метиленовую, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную группу, необязательно замещенную С₁-С₃алкильной группой иминогруппу, в которой алкильный фрагмент может быть одно- либо двузамещенной карбокси-группой,

R_a обозначает R₁-СО-С₃-С₅циклоалкильную группу, где

• R₁ представляет собоС₁-С₃алкокси-, амино-, С₁-С₄алкиламино- либо ди(С₁-С₄алкил)аминогруппу, в которых соответственно алкильный фрагмент может быть замещен карбоксигруппой,

• 4-7-членную циклоалкиленимино- либо циклоалкенилениминогруппу, которые могут быть замещены одной или двумя С₁-С₃алкиль-ными группами, при этом один алкильный заместитель одновременно может быть замещен гидрокси-, С₁-С₃алкокси-, карбокси-, карбокси-С₁-С₃алкокси-, карбокси-С₁-С₃алкиламино-, N-(С₁-С₃алкил)-N-(карбокси-С₁-С₃алкил)амино-, карбокси-С₁-С₃алкиламинокарбонильной, N-(С₁-С₃алкил)-N-(карбокси-С₁-С₃алкил)амино-карбонильной, карбокси-С₁-С₃алкиламинокар-бониламино-, 1-(С₁-С₃алкил)-3-(карбокси-С₁-С₃ алкил)аминокарбониламино-, 3-(С₁-С₃алкил)-3-(карбокси-С₁-С₃алкил)аминокарбониламино-либо 1,3-ди(С₁-С₃алкил)-3-(карбокси-С₁-С₃ал-кил)аминокарбониламиногруппой,

• замещенную гидроксигруппой 4-7-членную циклоалкилениминогруппу,

• необязательно замещенную С₁-С₃ алкильной группой 5-7-членную циклоалкилени-миногруппу, с которой через два смежных атома углерода сконденсировано фенильное кольцо,

- морфолиновую, пиперазиновую, N-(С₁-С₃ алкил)пиперазиновую, пирролиновую, 3,4- дегидропиперидиновую или пиррол-1-ильную группу, или обозначает R₂-СХ-С₃-С₅циклоалкильную группу, где R₂ представляет собой необязательно замещенную С₁-С₃алкильной группой фенильную, нафтильную либо моноциклическую 5- или 6-членную гетероарильную группу, при этом 6-членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероарильная группа содержит необязательно замещенную С₁-С₃алкильной группой иминогруппу, один атом кислорода либо серы или необязательно замещенную С₁-С₃алкильной группой иминогруппу и один атом кислорода либо серы или один либо два атома азота и упомянутый выше алкильный заместитель может быть замещен карбокси-, карбокси-С₁-С₃алкокси-, кар-бокси-С₁-С₃алкиламино- либо N-(С₁-С₃алкил) карбокси-С₁-С₃алкиламиногруппой, и Х представляет собой атом кислорода, С₁-С₃алкилимино-, С₁-С₃алкоксиимино-, С₁-С₃алкилгидразиновую, ди(С₁-С₃алкил)гидразино-вую, С₂-С₄алканоилгидразиновую, N-(С₁-С₃ал-кил)-С₂-С₄алканоилгидразиновую или С₁-С₃ал-килиденовую группу, каждая из которых соответственно в алкильном или алканоильном фрагменте либо в алкильном и алканоильном фрагментах может быть замещена карбокси-группой, или обозначает замещенную имидазольной либо имидазолоновой группой С₁-С₃ алкильную или С₃-С₅циклоалкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено фенильной либо карбоксигруппой и одной или двумя С₁-С₃алкильными группами либо одной, двумя или тремя С₁-С₃алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными или разными и один из выше названных алкильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С₂-С₄алкано-иламино-, С₁-С₃алкиламино-, N-(С₂-С₄алкано-ил)-С₁-С₃алкиламино- либо ди(С₁-С₃алкил) аминогруппой, а имидазолоновое кольцо может быть замещено С₁-С₃алкильной группой, при этом алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С₂-С₄алканоиламино-, С₁-С₃алкила-мино-, N-(С₂-С₄алканоил)-С₁-С₃алкиламино- либо ди(С₁-С₃алкил)аминогруппой, и дополнительно с вышеуказанными имидазольным и имидазолоновым кольцами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное либо пиридиновое кольцо, или обозначает имидазолидин-2,4-дион-5-ильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С₁-С₃алкильными группами, при этом одновременно один алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой, или обозначает С₁-С₄алкильную группу, замещенную -С₁-С₃алкил-Y₁-С₁-С₃алкильной, НООС-С₁-С₃алкил-Y₁-С₁-С₃алкильной, тетразо-лил-С₁-С₃алкил-Y₂-, R₃NR₄- или R₃NR₄-С₁-С₃алкильной группой и необязательно замещенной С₁-С₃алкильной группой изоксазолидинилкарбонильной группой, пирролинокарбонильной, 3,4-дегидропиперидинокарбонильной, пирролил-1-илкарбонильной, карбокси-, аминокарбониль-ной, С₁-С₃алкиламинокарбонильной, ди(С₁-С₃ алкил)аминокарбонильной или 4-7-членной циклоалкилениминокарбонильной группой, при этом в вышеназванных группах циклоалкиле-ниминовый фрагмент замещен одной либо двумя С₁-С₃алкильными группами и одновременно в каждой из указанных выше С₁-С₃алкил-аминокарбонильных, ди(С₁-С₃алкил)амино-карбонильных или циклоалкилениминокарбо-нильных групп один алкильный фрагмент или алкильный заместитель может быть соответственно замещен карбоксигруппой, а остальные атомы водорода С₁-С₄алкильной группы могут быть полностью либо частично заменены на атомы фтора, где R₃ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С₁-С₃алкильную группу, а R₄ представляет собой атом водорода, С₁-С₃алкил-Y₁-С₁-С₃алкил-Y₂-, карбокси-С₁-С₃ал-кил-Y₁-С₁-С₃алкил-Y₂-, С₁-С₃алкил-Y₂- или кар-бокси-С₁-С₃алкил-Y₂-группу или R₃ и R₄ вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную карбокси-, С₁-С₃алкиль-ной либо карбокси-С₁-С₃алкильной группой 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом Y₁ представляет собой углерод-углеродную связь, атом кислорода, сульфениль-ную, сульфинильную, сульфонильную, -NH-, -NH-CO-или -NH-CO-NH-группу, а Y₂ представляет собой углерод-азотную связь или карбонильную, сульфонильную, ими-но- либо -NH-CO-группу, причем карбонильная группа в составе -NH-CO-группы соединена с атомом азота R₃NR₄-группы, а каждая из указанных при расшифровке значений остатков Y₁ и Y₂ иминогрупп дополнительно может быть замещена соответственно С₁-С₃алкильной либо карбокси-С₁-С₃алкильной группой, или обозначает замещенную R₅NR₆-группой С₁-С₃алкильную или С₃-С₅циклоал-кильную группу, где R₅ представляет собой атом водорода, С₁-С₃алкильную, С₅-С₇циклоалкильную, фенилкар-бонильную, фенилсульфонильную или пириди-нильную группу, а R₆ представляет собой С₁-С₃алкильную, карбокси-С₁-С₃алкильную или карбокси-С₁-С₃ алкилкарбонильную группу, или обозначает С₁-С₃алкильную группу, замещенную С₂-С₄алканоильной либо С₅-С₇ циклоалканоильной группой, и замещенную атомом хлора, брома либо иода С₁-С₃алкильную группу, R_b обозначает атом водорода или С₁-С₃ал-кильную группу и R_c обозначает цианогруппу или необязательно замещенную одной либо двумя С₁-С₃ алкильными группами амидиновую группу.