165593 (Акридон. Его получение, свойства и применение), страница 2

Другой важный фактор при определении возможности протекания процесса замыкания цикла связан с геометрией подхода нуклеофильного центра к электрофильному в переходном состоянии. Хорошо известно, например, что при бимолекулярном нуклеофильном замещении при насыщенном атоме углерода реализуется переходное состояние, в котором нуклеофил приближается со стороны, противоположной уходящей группе. Атака нуклеофилом карбонильной группы предпочтительна сверху или снизу плоскости связи С=О под углом, близким к тетраэдрическому. Преимущественные направления атаки нуклеофилами различных электрофильных центров продемонстрированы на рис. 4. Вероятно, небольшие отклонения от подходящей геометрии допустимы, однако напряжение в некоторых типах процессов, приведенных на рис. 6, затрудняют образование циклов с пятью и меньшим количеством атомов. Например, можно предположить, что процесс эндо-триг «невыгоден» для образования циклов с числом атомов, меньшим шести. Действительно, такие реакции идут с большим трудом. Процесс эндо-диг с этой точки зрения еще более «невыгоден», но приводит к замыканию пятичленных циклов. Это возможно из-за того, что π-связи функциональной группы с sp-гибридизованным атомом углерода расположены в той же плоскости, что и нуклеофил, тогда как в эндотриг-процессе подход нуклеофила осущест­вляется сверху или снизу плоскости молекулы.

Замещение при насыщенном атоме углерода.

Внутримолекулярный вариант реакции SN2-типа широко используется для замыкания насыщенных гетероциклов. Наиболее легко этот процесс протекает при образовании пяти- и шестичленных циклов, поскольку при таком размере кольца наблюдается наилучший баланс между энтальпийной и энтропийной компонентами – кольца не напряжены и переходные состояния доступны. Циклизация бромоалкиламинов Br(CH2)n-1NH2 с образованием пяти- и шестичленных циклов особенно благоприятна. Азиридины (n = 3) образуются в результате этого процесса также достаточно легко, несмотря на существующее напряжение в трехчленном цикле. Малая степень упорядочения, требуемая для переходного состояния, облегчает протекание реакции. [Циклизация бромоацетат-анионов, приводящая к α-лактону, идет существенно медленнее, возможно, из-за возникновения дополнительного напряжения, связанного с включением sр2-гибридного атома углерода в цикл.]

Реакции этого типа сопровождаются инверсией при атоме углерода. На рис. 7 приведен пример стереоселективного образования цис- и транс-2,3-дифенилазиридинов из трео- и эритро-хлороаминов.

В тех случаях, когда скорость замыкания цикла мала, вероятно протекание межмолекулярных процессов и выход циклического про­дукта снижается. Например, взаимодействие 3-хлоропропанола с гидроксидом натрия в водном метаноле приводит к ациклическим продуктам сольволиза с выходом 78% и к оксетану лишь с выхо­дом 14% (рис. 8).

Эффективность замыкания трех- и четырехчленных циклов увеличивается, если атом углерода, несущий нуклеофильную группу, максимально замещен. Это проиллюстрировано на примере образования оксиранов из этиленхлорогидринов (табл. 1). Увеличение скорости при введении заместителей связано с тем, что при образовании малого цикла величины валентных углов отклоняются от тетраэдрического, что уменьшает стерические затруднения.

Таблица 1. Относительные скорости реакций замыкания цикла для этиленхлорогидринов (водн. NaOH, 18 0C)

Cинтетическая значимость процессов замыкания цикла существенно возрастает при создании методов, позволяющих генерировать in situ подходящие предшественники циклических соединений. Для получения оксиранов из карбонильных соединений обычно используют два основных метода: реакцию Дарзана – взаимодействие карбонильных соединений с α-галогенокетонами и эфирами α-галогенокарбоновых кислот или синтезы с использованием илидов серы. Внутримолекулярное нуклеофильное замещение в образующихся интермедиатах приводит к замыканию оксиранового цикла.

В процессах замыкания цикла, основанных на внутримолекулярных SN-реакциях, используют в качестве нуклеофилов не только амино- и гидроксигруппы. В табл. 2 приведены примеры реакций, в которых еноляты кетонов и амиды в присутствии оснований выступают в качестве нуклеофилов.

Таблица 2. Примеры реакций замыкания цикла с использованием внутримолекулярного нуклеофильного замещения при насыщенном атоме углерода (все приведенные процессы замыкания цикла относятся к экзо-тет-типу).

Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение к карбонильной группе.

Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение к карбонильной группе широко используется для синтеза гетероциклических соединений. Нуклеофильная атака по карбонильной группе эфиров и хлороангидридов карбоновых кислот, а также аналогичных соединений сопровождается элиминированием уходящей группы, а карбонильная группа сохраняется в образующемся гетероцикле. Присоединение нуклеофила к карбонильной группе альдегидов и кетонов обычно влечет за собой дегидратацию образующегося циклического интермедиата, особенно в случаях, приводящих к гетероароматическим соединениям. При использовании слабых нуклеофилов циклизацию проводят при кислом катализе, в этом случае нуклеофил атакует активированную протонированием карбонильную функцию.

Различают три типа внутримолекулярного замыкания цикла с участием карбонильной групп альдегидов и кетонов: замыкание цикла по альдольному типу включает атаку нуклеофильным атомом углерода и приводит к гетероароматическому соединению; замыкание цикла происходит при нуклеофильной атаке гетероатомом; нуклеофильная атака орто-углеродного атома производных бензола приводит к бензоконденсированным гетероциклам.

Метод синтеза 2-замещенных индолов (табл. 3) основан на замыкании цикла при нуклеофильной атаке атомом азота аминогруппы карбонильной функции. Аминосоединение обычно не выделяют, а генерируют in situ при восстановлении. Также легко замыкание цикла идет при атаке гидроксильной и тиольной группами. Например, при синтезе изоксазолов взаимодействие β-дикарбонильного соединения с гидроксиламином приводит к монооксиму, который можно обнаружить в реакционной смеси. Даль­нейшее замыкание цикла в монооксиме протекает довольно быстро и сопровождается элиминированием молекулы воды.

Таблица 3. Примеры циклизаций, включающих нуклеофильную атаку по карбонильной группе.

В большинстве методов синтеза бензоконденсированных гетеро­циклических соединений в качестве исходных соединений используют монозамещенные производные бензола. Свободное орто-положение бензольного кольца во многих случаях способно нуклеофильно атаковать электрофильный атом углерода карбонильной группы, расположенной в боковой цепи. Реакции такого типа обычно требуют кислотного катализа (протонные кислоты или кислоты Льюиса) для активации карбонильной группы. При синтезе хинолинов по Комба подходящий интермедиат для замыкания цикла получают in situ из анилина и дикетона. В противоположность этому, при синтезе бензофуранов обычно используют предварительно выделенный арилоксикетон. После замыкания цикла происходит быстрая дегидратация, приводящая к гетероароматическим соединениям.

Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение к другим двойным связям.

Примеры замыкания цикла за счет нуклеофильного присоединения к двойным связям, отличным от С=О, приведены в табл. 4. В качестве электрофилов могут выступать активированные связи C=S и C=N (пример 1). Аналогично может проявлять себя активированная связь С=С, в этом случае наблюдается внутримолекулярное сопряженное присоединение. Следует отметить, что в примере 2 реализуется кинетически предпочтительный экзо-триг-процесс, приводящий к замыканию четырехчленного цикла, а не возможный также эндо-триг-процесс образования пятичленного цикла.

Большинство методов синтеза гетероциклических соединений основано на циклизациях с участием электрофильного углеродного центра. Однако известно несколько аналогичных процессов с участием электрофильного атома азота. Пример 3 демонстрирует один из таких процессов, в которых в качестве электрофила выступает нитрогруппа.

Таблица 4. Другие примеры экзотриг-реакций.

К экзо-триг-процессам относятся также такие реакции, в которых замыкание цикла происходит в результате внутримолекулярного присоединения к неактивированной связи С=С. Большинство реакций подобного типа инициируется атакой по двойной связи внешним электрофилом. Образующийся при этом катионный интермедиат захватывает внутренний нуклеофил. Пример такой реакции приведен на рис. 9. В данном случае реакция инициируется бромом. Для инициирования подобных реакций используются также другие электрофилы: соли ртути (II), никеля (II) и других металлов, а также электрофильные органические производные селена, такие, как фенилселенилхлорид.

При синтезе пяти- и шестичленных гетероциклов, конденсированных с бензольным кольцом, используются циклизации, катализируемые палладием. Большинство процессов этого можно рассматривать как внутримолекулярный вариант реакции Чека, например синтез 3-метилиндола. Палладий, генерируемый in situ, катализирует такие процессы. Внедрение Pd(0) по связи углерод – галоген приводит к образованию палладийорганического интермедиата, который впоследствии присоединяется по двойной связи.

Циклизации с участием тригонального центра относятся главным образом к экзо-процессам. Однако существует важная группа эндо-процессов, приводящих к образованию пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов. Они основаны на генерировании и взаимодействии с внутренним нуклеофилом иминиевых солей. Простые иминиевые соли эффективно реагируют только с сильными нуклеофилами. N-ацилиминиевые соли – более сильные электрофилы, их можно получить несколькими различными способами. Взаимодействие N-ацилиминиевого катиона, полученного при восстановлении имида и последующей дегидратации, с внутренним нуклеофилом (связь С=С) приводит к замыканию новой циклической системы.