165593 (Акридон. Его получение, свойства и применение)

“СИНТЕЗ АКРИДОНА”

Содержание

1. Введение________________________________________________ 3

1. Свойства акридона______________________________________ 3

2. Применение акридона___________________________________ 3

3. Синтезы акридона_______________________________________ 4

1. Обзор литературы________________________________________ 5

1. Реакции замыкания цикла. Типы реакций___________________ 6

2. Замещение при насыщенном атоме углерода________________ 8

3. Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение к карбонильной группе_____________________________________________ 10

4. Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение к другим двойным связям__________________________________________________ 11

5. Электролитические реакции_____________________________ 13

6. Акридин______________________________________________ 16

1. Обсуждение результатов_________________________________ 20

2. Экспериментальная часть_________________________________ 20

4.1 Реагенты и оборудование______________________________________ 20

4.2 Методика эксперимента_______________________________________ 21

1. Выводы________________________________________________ 21

2. Библиографический список_______________________________ 22

ВВЕДЕНИЕ

1. Свойства акридона. Акридон (9-акридон, 9-гидроксиакридин) – очень устойчивое в обычных раствори­телях желтое вещество игольчатой структуры; оно плавится при высокой темпе­ратуре (354ο, испр.). Нерастворимо в воде, очень трудно растворимо в этаноле и эфире, хорошо растворимо в горячей уксусной кислоте. Акридон отличается от изомерных ему оксиакридинов отсутствием явно выраженных кислых и основных свойств. Спектр акридона тоже значительно отличается от спектров оксиакридинов. Вопрос о том, какая формула, кетонная или оксиакридиновая, более точно отражает его свойства, был предметом длительной дискуссии. Если представить себе, что соединение ионизируется, хотя бы в незначительной степени, так что атом кислорода становится анионом, а к атому азота присоединяется освобождающийся водород, то вместо формулы I возникает II (рис. 1).

Молекулярный вес акридона . Определен криоскопически в феноле; оказалось, что в этих условиях акридон мономерен; однако Xунтер показал, что вещества такого типа могут состоять из коротких цепей молекул, соединенных водородной связью. Идентификация акридонов производится переведением их в соответствующие 5-(n-диэтиламино) фенилакридины.

Не только нитроакридоны, но и некоторые из аминоакридонов (особенно 3-аминоакридон) обнаруживают явные кислые свойства, не характерные для самого акридона; 4-метоксиакридон (единственный из изомеров) является основанием, более сильным, чем акридон, хлоргидрат которого гидролизуется даже в 3 н. соляной кислоте. Причины этого явления до сих пор неясны.

1. Применение акридона. Активное изучение обнаружило ряд уникальных свойств, которыми обладают производные акридона. На настоящий момент многие изученные производные акридона обнаружили совсем неожиданное применение – в медицине. Например, акридонуксусная кислота, в принципе известная и ранее. Именно на ее базе была получена активная субстанция, обладающая способностью повышать сопротивляемость организма через индукцию, или стимуляцию эндогенного (внутреннего) интерферона – интерферона, имеющегося в клетках и тканях человека, определяющего устойчивость организма против внутриклеточных паразитов, в частности, вирусов. В результате активных исследований было получено достаточно эффективное вещество, соль М-метил-К-(L,D-глюкопиранозил) аммония 10-метиленкарбоксилат-9-акридона., названная циклофероном (торговое название) — новое, оригинальное и нигде не зарегистрированное. Оно обладает интерферогенной активностью в отношении всех типов интерферона. Исследования показали, что циклоферон обладает не только антивирусными и иммуномоделирующими свойствами, но и способен подавлять развитие ряда микробов [1]. В их числе – возбудители туляремии, бруцеллеза, хламидийных инфекций и др. Существенно помогает циклоферон при лечении злокачественных опухолей. Замечено ингибирующее действие лекарства на развитие инфекции ВИЧ. Проведены испытания препарата, которые показали существенное улучшение состояния больных СПИДом с разными сроками заболевания [2].

Некоторые кубовые красители содержат одновременно антрахиноновые и акридоновые структурные звенья; получаются они из антрахиноновых аналогов фенилантраниловой кислоты. Примерами таких красок служат индантреновый красный и индантреновый фиолетовый; соединения этого типа ценны тем, что они имеют красноватый цвет, а антрахиноновые краски не дают такого оттенка.

1. Синтезы акридона. Как правило, акридоны проще всего получать из замещенных дифениламин-2-карбоновых кислот (рис. 2, III), которые кипятят с 6 объемами хлорокиси фосфора до растворения осадка и 30 мин. После растворения. Хлорокись фосфора отгоняют и продукт реакции (соль соответствующего 5-хлоракридина) кипятят в течение 1 часа с 0,5 н. соляной кислотой.

Если исходная дифениламин-2-карбоновая кислота замещена в положении 3′, то образуется смесь двух акридонов с заместителями в положении 4 или 2. Нитро- и метильная группы благоприятствуют образованию 4-производных, а фтор, метокси- и особенно аминогруппа – образованию 2-производных. Относительно влияния хлора мнения расходятся.

Прежде в синтезе акридонов чаще применялась серная кислота. По сравнению с хлорокисью фосфора она удобнее чем, что позволяет избежать стадию образования хлоракридина, но она неактивна в случае нитрозамещенных, а иногда вызывает сульфирование. По-видимому, серной кислотой лучше пользоваться для получения аминоакридонов и самого акридона.

Из акридинов акридон получается с 40%-ным выходом при стоянии смеси 2-нитробензальдегида, бензола, нитрита натрия и концентрированной серной кислоты в течение 5 дней при комнатной температуре. Эта реакция известна с 1909 г., но механизм ее, принятый в настоящее время, был выяснен в 1930г. в результате оживленной дискуссии. Сейчас уже почти не вызывает сомнения, что сначала альдегид и бензол конденсируются в 2-нитробензгидрол, который затем восста-навливается в фенилантранил (рис. 2, IV); последний, как показал Бамбергер, под действием азотистой кислоты каталитически изомеризуется в акридон (рис. 2, V).

N-Замещенные акридоны получаются при нагревании калиевой соли акридона (образуются в спиртовом растворе), например с диметилсульфатом при 100°. Другой метод состоит в нагревании 5-хлоракридина с обычными алкилирующими агентами; реакционную смесь выливают в водный раствор щелочи. Описан метод, согласно которому едкий натр добавляют к раствору соединения, полученного в результате алкилирования (например, к раствору хлористого N-метилакридиния), и осадок (5-окси-N-метилакридан) окисляют хромовым ангидридом.

Акридон сульфируется и нитруется в положения 3 и 3,7, а при бромировании дает 2,3-дибромпроизводное.

Мною апробирован метод получения акридона из фенилантраниловой кислоты. Выбранная реакция принадлежит к реакциям замыкания цикла.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Реакции замыкания цикла. Типы реакций.

Реакции замыкания цикла включают внутримолекулярное образование σ-связи. В гораздо большей степени распространены процессы, в которых нуклеофильный центр атакует электрофильный. Среди реакций этого типа можно перечислить следующие: нуклеофильное замещение при насыщенном атоме углерода, нуклеофильное присоединение к ненасыщенному атому углерода и нуклеофильное присоединение – элиминирование. Гетероциклические системы можно также получить в результате внутримолекулярного радикального процесса, электроциклического замыкания цикла с участием сопряженной π-электронной системы или с участием карбенов и нитренов.

Хотя реакция замыкания цикла включает образование одной связи, обычно интермедиат получают из двух или более простых реагентов. Например – синтез пирролов по _ени – Кнорру из 1,4-дикарбонильных соединений и первичных аминов (рис. 3). Стадия циклизации включает нуклеофильную атаку иминного атома азота по карбонильной группе в интермедиате 1.

Следует отметить, что 1,4-дикетон в данном случае дважды выступает в роли электрофила – при взаимодействии с амином и с имином. И в большинстве других синтезов первоначально нуклеофил–электрофильное взаимодействие двух реагентов влечет за собой процесс аналогичного типа, приводящий к замыканию цикла. Различные типы таких взаимодействий показаны ниже.

Примеры компонентов, часто используемых при синтезе гетероциклов, приведены на рис. 4. Соединения, содержащие карбонильную группу (альдегиды, кетоны, хлороангидриды, эфиры карбоновых кислот, а также другие соединения) широко используются как электрофилы.

Реагенты с двумя электрофильными центрами

Реагенты с двумя нуклеофильными центрами

Реагенты с электрофильным и нуклеофильным центрами

Рис. 4. Примеры компонентов различного типа, используемых при синтезе гетероциклов.

Наиболее важный метод синтеза бензоконденсированных гетероциклов состоит в аннелировании гетероциклического кольца к бензольному. При этом существует два основных стратегических подхода: использование диорто-производных бензола и монозамещенных бензолов, в которых opmoположения реагируют как нуклеофилы (т.е. подвергаются нуклеофильной атаке). Например, хинолиновая система может быть получена из 2-аминобензальдегида с использованием двухуглеродного реагента с электрофильным и нуклеофильным центрами. Альтернативный подход основан на использовании анилина и трехуглеродного реагента с двумя электрофильными центрами, например α,β-ненасыщенного кетона. Недостаток второго подхода связан с неоднозначностью протекания процесса при наличии в анилине неэквивалентных орто-положений.

Система номенклатуры для описания возможных типов циклизаций проиллюстрирована на рис. 5. Она определяется характе­ром гибридизации атома, атакуемого нуклеофилом, и тем, происхо­дит ли сдвиг электронов от нуклеофильного центра к эндоциклическому (эндо) или экзоциклическому (экзо) атому.

Рис. 5. Варианты замыкания цикла при нуклеофильно-электрофильном взаимодействии.

Внутримолекулярное замещение при насыщенном атоме углерода – пример экзотет-процесса, а нуклеофильное присоединение к карбонильной группе и процессы присоединения–элиминирования с участием карбонильной группы относятся к экзотриг-типу.

Для того чтобы определить, какая из циклических систем образуется преимущественно при замыкании цикла, необходимо учитывать размер образующегося цикла и характер переходного состояния, приводящего к нему. Свободная энергия активации процесса состоит из энтальпийной ( ) и энтропийной ( ) компонент (Т – абсолютная температура):

Энтропия активации для внутримолекулярного процесса связана с вероятностью подхода двух реакционных центров одной молекулы друг к другу. Эта вероятность уменьшается ( приобретает большое отрицательное значение) при увеличении длины цепи. Энтальпия активации отражает напряженность переходного состояния, приводящего к образованию цикла. Значение энтальпии активации наименьшее при образовании пяти- и шестичленных циклов и несколько увеличивается при образовании более напряженных трех- и четырехчленных циклических систем. Значение велико при образовании циклов среднего размера (от восьми- до одиннадцатичленных), что связано с пространственными взаимодействиями в кольце. Значение свободной энергии активации при образовании циклов среднего размера также велико, поэтому замыкание таких циклов затруднено.