94874 (Фізіолого-імунологічні аспекти формування епідемій та пандемій), страница 3

Антитіла до НА надають свою дію шляхом запобігання прикріплення вірусу до клітин. У результаті вірусна інфекційність in novo або в культурі клітин зменшується. Мабуть, завдяки нейтралізації дії, іде запобігання або зміна інфекції в інтактному господареві.

4.3.2 Антитіла до NA

Існує полеміка щодо того, збільшують чи будуть антитіла, специфічні до NA, резистентність до інфекції. З точки зору того, що активність NA не впливає на прикріплення або проникнення вірусу. Здається малоймовірним, що антитіла до NA можуть запобігати інфекції. Це припущення ґрунтується на спостереженні, що для нейтралізації вірусу in ovo або в культурі клітин потрібні експериментально високі концентрації антитіл до NA. Більше того, миші з набутими ними пасивно або активно антитілами до NA вводиться вірусу так само легко інфікуються, як і контрольні тварини. Додаткові свідчення на користь того ж ефекту отримані на добровольцях з різними рівнями антитіл до NA вводиться вірусу, але не до NA. При подальшому інфікуванні частота лабораторно підтверджена інфекції (була такою ж високою в осіб, що володіють антитілами до NA, як, і у добровольців, у яких вони відсутні.

З іншого боку, є спостереження, що протягом спалаху вірусу на популяцію, що не володіє антитілами до NA нового вірусу, збільшення титру антитіл, до NA було пов'язано зі зниженням рівня серологічно доведених інфекцій. Слід зазначити, що хоча відмінності в цих дослідженнях були статистично значимими, величина зниження рівня інфекції в осіб з анти- NA -антитілами була значно нижче величини, що спостерігається при наявності антитіл до НА. В іншому дослідженні при оцінці резистентності до інфекції шляхом аналізу її рівня і титрів антитіл до НА і NA резистентність більш тісно корелювала з рівнем антитіл до NA. Важко узгодити результати цих досліджень, але отримані в даний час дані дозволяють припустити, що резистентність до інфекції набагато тісніше пов'язана з антитілами до НА, ніж з антитілами до NA.

Якщо співвідношення; між антитілами до NA і резистентністю до інфекції залишається суперечливим, їх вплив на зміну (хвороби чітко продемонстровано. У експериментальних тварин імунізація очищеної-виділеної NA супроводжується зменшенням титру вірусу в легенях і менш інтенсивним їх поразкою при введенні вірусу, що містить ту ж NA. Більш того, пасивна імунізація мишей кролячої антисироватки до NA дає такий же ефект. Це свідчить про те, що збільшена резистентність обумовлена специфічними антитілами. Аналогічні ефекти спостерігали у осіб з природно отриманими антитілами до NA або у добровольців, імунізованих інактивованих вірусом, що несе той же NA-антиген, що і вводиться вірус, але відмінний НА-антиген.

Як і у випадку антитіл до НА, вплив антитіл NA на перенесення вірусу інтенсивно не досліджували. Миші, пасивно імунізовані антитілами до NA перед експериментальним зараженням, менше передавали інфекцію незарядженим сусідам по клітці, ніж не імунізованих тварини. Навпаки, як вже вказувалося, тварини, пасивно імунізовані антитілами, специфічними до НА, не мали здатність знижувати перенесення вірусу після експериментального зараження.

Специфічна імунізація добровольців NA-антигеном введення вірусу супроводжується значним зниженням титрів вірусу в збрешете носа після зараження. Однак порівнянних досліджень впливу антитіл, специфічних до НА, на виділення вірусу після інфекції проведено не було.

Усе ще є деяка невизначеність щодо механізму,. За яким антитіла> до NA стримують інфекцію вірусу грипу в інтактним господаря. Коли починали з'ясовувати функцію вірусної NA, припускали, що специфічні антитіла стерично блокують доступ NA до високомолекулярних субстрату на поверхні клітини і, отже, перешкоджають звільненню знову синтезованого вірусу с. Поверхні «льотки. Згодом досліди з моновалентний антитілами призвели до сумніву в цій гіпотезі, коли на противагу бівалентним, концентрації моновалентних антитіл, інгібуючих NA in vitro, не впливали помітно на звільнення вірусу в процесі одиночного циклу реплікації. Як наслідок припустили, що антитіла до NA не впливають на реплікацію вірусу при специфічному придушенні вірусної NA-активності, а прикріплюють вірус до поверхні-клітини шляхом зчеплення антигенних місць на вірусної частинки з аналогічними місцями на мембрані клітини. Однак в експериментах, проведених пізніше, з моновалентний антитілами, спостерігали їх вплив на багатоциклову реплікацію вірусу і продемонстрували можливість опосередкування цих ефектів антитіл до NA. Незалежно від відносного значення цих двох механізмів ясно, що антитіла до NA не блокують прикріплення або проникнення вірусу в клітину, але за допомогою якого-небудь одного або обох механізмів пригнічують або уповільнюють звільнення вірусу з інфікованих клітин а, отже, запобігають зараженню сусідніх клітин.[3]

4.4 Відносна роль в імунітеті антитіл до НА і NA

З великого числа експериментальних і епідеміологічних даних, мабуть, правомірно зробити деякі узагальнення.

У першу чергу здається досить ясним, що антитіла до НА забезпечують більш сильний захист проти грипу, ніж антитіла до NA. В експериментальних дослідженнях тварини, які мають антитілами тільки ж НА Введені вірусу, можуть протистояти інфекції, а якщо і заражаються, то проявляють значно більше зниження титру вірусу в легенях, ніж у випадку, якщо введений вірус містить тільки NA-антиген, загальний з вірусом, використаним для імунізації. Переконливі дані можуть бути також отримані при спостереженнях над природно відбуваються спалахами епідемій грипу. При появі вірусу грипу (H3N2) в 1968 р. людина зіткнувся з новим варіантом, що містить НА-антиген, а NA-антиген був аналогічний антигену вірусів, превалювали перед цим протягом декількох років. Хоча захворюваність і смертність були нижче, ніж в 1957-1958 рр., коли новими стали обидва поверхневих антигени, захворювання на грип широко поширювалося в популяціях, які вже багато разів стикалися з вірусами, що мали аналогічну NA. Можливо, що особи з більш високими титрами NA-антитіл уникли захворювання, але очевидно, що хвороба не була попереджена у великої кількості людей з попереднім імунологічним статусом NA, спільної з NA нового варіанту. У порівнянні з цим штучна імунізація або попередня. Інфекція вірусом, що містить НА, аналогічним входить до складу переважаючого штаму, захищають більшість людей, і поширення пандемій грипу вимагає, мабуть, появи вірусу з новим НА незалежно від того, змінилася NA чи ні. З іншого боку, антитіла до NA у досить високому титрі змінюють перебіг захворювання, навіть якщо не попереджають інфекції, і ця «друга лінія» захисту може грати особливо, важливу роль тоді, коли відбуваються антигенні зміни НА. Більше того, хоча ця точка зору остаточно не доведена, можливо, що антитіла до NA можуть надавати специфічне, незалежне від антитіл до НА, вплив на зменшення виходу і подальшого розповсюдження вірусу.

Немає сумнівів, що значні зрушення в антигенною структурою НА вірусів грипу А, що відбуваються приблизно кожне десятиріччя, перекидають захисні механізми імунітету і обумовлюють пандемії грипу. Наслідки незначного дрейфу антигенної структури НА та NA, який має місце в межах існування даного підтипу вірусу грипу, менш зрозумілі. З появою нових варіантів, не ідентичних прототипу штамів, антитіла, вироблені у відповідь на інфекцію вихідним штамом, в серологічних тестах реагують в меншій мірі, і у більшої частини популяції антитіла до нового варіанту не знаходили. У результаті посадові особи, відповідальні за визначення вакцинних формул, стикаються з важкою проблемою вибору, чи дає величина антигенного зміни право на перегляд складу вакцини, і створюється невизначеність щодо того, чи захищені адекватним чином від нового варіанту люди, попередньо заражені прототипним штамом.

До нещастя, дані пов'язані з цим питань, обмежені і призводять до суперечливих висновків, зокрема тому, що варіації НА-, і NA-антигенів формуються незалежно і що, захисні ефекти антитіл до NA не завжди в достатній мірі приймалися до уваги .

4.5 Ієрархія вірусів грипу А

Приймаючи дещо іншу точку зору на антигенну мінливість, припустили, що між штамами в межах одного підтипу існує асиметричний розподіл, який полягає у тому, що в РГГА спостерігається велика ступінь перекривання при дослідженні антитіл до більш пізніх («старшим») штамів по відношенню до більш раннього («молодшого») вірусу, ніж це спостерігається при еквівалентному титруванні. Розмірковуючи над цими спостереженнями, припустили, що ідеальна вакцина повинна містити найбільш старший штам, який може бути виділений після низки серійних пасажів у присутності антитіл. Була приготовлена вакцина, що містить варіант вірусу H3N2, але чи виявиться лабораторний варіант антигенно-ідентичним варіантами, які з'являються в природі, і виявиться вакцина більш ефективною, ніж вакцини традиційні, ще належить визначити. Істотно, що антигенні варіації серед різних ізолятів, як було встановлено, більш виражені в кінці періоду існування даного підтипу, ніж спочатку. У зв'язку з цим вкрай важко передбачити заздалегідь, який варіант буде з найбільшою ймовірністю домінувати через 5-10. років після появи нового підтипу.[1]

4.6 Гетеротипний імунітет

Класифікація вірусу грипу типу А за серотипами заснована на серологічних перехресних реакціях в тестах РГГА, і РТНА. У значній мірі виправдано, що імунітет, опосередкований антитілами до НА, розглядається як специфічний для серотипу, тобто обмежений штамами вірусу, що реагують з антитілами в загальноприйнятих РГГА. Проте є деякі припущення, що можуть існувати ледь вловимі антигенні подібності в НА вірусів, які не дають подібності в РГГА або в реакції нейтралізації. Наприклад, було показано, що антитіла до виділеного НА, але реагують зі зруйнованим вірусом H1N1 в реакціях подвійної імунодифузії і одиночної радіальної імунодифузії. Фактично реакції рекомбінації ПЗ та HА антигенів можна виявити і в РГГА з певними штамами вірусів. Невдачі використання вакцин, пов'язані з появою варіантів, що володіють відзнаками НА-антигенів, роблять очевидним висновок, що імунні механізми, засновані на таких ледь вловимих антигенних взаємовідносинах, не є дуже сильними. Тим не менш можливо, що передує «знайомство» з вірусами одного підтипу може впливати на імунну відповідь при дії вірусу іншого підтипу.

З перших дослідів по імунітету до грипу, проведених в Англії і в Радянському Союзі, стало очевидно, що імунізація тварин шляхом інфікування їх вірусом грипу А одного серотипу збільшує резистентність до вірусу іншого підтипу за відсутності видимих нейтралізуючих антитіл до гетеротопічного штаму. У світлі сучасних знань можливо, що підвищена резистентність в більшій своїй частині була обумовлена антигенно близькими NA у двох вірусів. Згодом спостерігали, що після інфекцій, що повторюються морських свинок вірусом H1N1 з'являються нейтралізуючі антитіла, що реагують з вірусами HlNl, H0N1 і H2N2. Досліди на мишах показують, що навіть одиночна інфекція вірусам H0N1 забезпечує часткову резистентність. До вірусу H2N2 і що такий антигенний відповідь на Н2НА був більш виражений у тварин, раніше інфікованих гетеротопічним вірусом. Аналогічні спостереження за зміненою антигенною відповіддю у тварин, «ініційованих» попередньою гетеротелічною інфекцією, були зроблені на тхорах і хом'яків. Було проведено досліди з перенесення здібності до ініційованого відповіді разом з клітинами селезінки від попередньо інфікованих тварин. Узяті разом ці спостереження дають підставу припускати, що НА вірусів грипу А різних серотипів несуть загальні мінорні антигенні детермінанти. Хоча це антигенна спорідненість не є очевидним у звичайних серологічних тестах або не відбивається значною гетерологічною резистентністю у людини, ОЦВ, ймовірно, грає роль у розширенні імунної відповіді після множинних інфекцій, і в його посилення при інфекції або імунізації гетерологічним вірусом. Слід зазначити, що не ясно, чи необхідно для цього ефекту попереднє інфікування гетеротопічним штамом або аналогічні результати можуть бути досягнуті шляхом ін'єкції вакцини, що дається у великій дозі або з ад'ювантом.

4.7 «Первороднй антигенний гріх»

Інший прояв антигенного спорідненості між НА та АІТІ-генами вірусу грипу А різних серотипів виявляється у феномені «первородного антигенного гріха». Цей термін був введений для позначення характерної антигенної відповіді на наступні зустрічі з вірусами різних підтипів. Після впливу вірусу, що містить новий НА, продукуються антитіла, що реагують в РГГА не тільки з цим новим штамом, але і з вірусом, який зумовив первісну антигенну стимуляцію. Більш того, антитіла до нового штаму можна видалити шляхом адсорбції з вірусам, першим впливає на суб'єкта, але адсорбція з новим штамом видаляє лише антитіла, що реагують з цим штамів. Вид «антигенного первородного гріха» залежить від віку, це HswlNl для тих, хто народився між 1918 і 1930 рр., H0N1 для осіб, що народилися між 1930 і 1947 рр.. і т. д. У результаті дослідження сироваток людей різного віку дають характерні «профілі» титрів, що пригнічують гемаглютинацію антитіл до вірусів різних підтипів. Хоча спочатку припускали, що «первородний гріх антигенів» є складовою частиною імунної відповіді на всі віруси грипу А, пізніші дані показують, що у відповідь на вплив штамів H2N2 не утворюються антитіла до більш ранніх підтипів. Вивчення антигенів вірусу грипу пролило світло на імунологічні основи цього феномена. Отримані при цьому результати узгоджуються з попередніми дослідженнями порівнянного феномена, що стосується хімічно виявляються антигенів, які показали, що цей ефект, імовірно, обумовлений перехресної стимуляцією розростання популяції перехресно реагуючих клітин пам'яті В, що залишилися після первинної антигенної стимуляції.