Вступ

У сучасних фармакопеях і НТД різних країн до офтальмологічних засобів висуваються такі ж вимоги, як і до ін'єкційних розчинів: вони повинні максимально очищатися від механічних і мікробних забруднень, мати точну концентрацію речовин, бути ізотонічними, стерильними і стабільними, а в окремих випадках мати пролонговану дію і буферні властивості.

Крім того, необхідно враховувати і той факт, що фізіологічна область рН сльозової рідини, як і рН крові, складає 7,4 (безболісна), область терпимості охоплює рН від 7 до 9, причому відхилення в кислий бік чутливіші для ока. Дослідним шляхом встановлено, що розчини з рН нижче 5,8 і вище 11.4 в 99% випадків викликають подразнення ока.

Для досягнення необхідного значення рН розчинів для очей застосовуються в основному фосфатні, ацетатні та інші буферні розчини.

Виготовлення очних лікарських засобів здійснюють в асептичних умовах: це обумовлено тим, шо вони наносяться на кон'юнктиву хворого ока. У нормі сльозова рідина містить лізоцим, що володіє здатністю руйнувати мікроорганізми, що потрапили на кон'юнктиву, проте при очних захворюваннях вміст лізоциму (мурамідази) у сльозовій рідині знижується і око виявляється недостатньо захищеним від дії мікроорганізмів. У зв'язку з цим, умови проведення технологічного процесу виробництва ОЛЗ і всі підготовчі операції повинні бути такими ж, як і у виробництві інших стерильних лікарських форм.

Серед офтальмологічних ОЛЗ найбільшу питому вагу мають очні краплі, мазі, вставки.

1. Класифікація очних лікарських форм та вимоги до них

Відповідно до визначення Державної фармакопеї України очні лікарські засоби – це стерильні рідкі, м'які або тверді препарати, призначені для нанесення на очне яблуко і (або) кон'юнктиву чи для введення в кон'юнктивальний мішок. Очні лікарські засоби класифікують таким чином:

• очні краплі;

• очні примочки;

• очні м'які лікарські засоби;

• очні вставки.

Крім того, до них також належать:

– офтальмологічні ін'єкції:

а) субкон'юнктивальні, які вводять в кон'юнктивальний мішок, звідки лікарська речовина дифундує через склеру в око;

б) ретробульбарні, які вводять за очне яблуко;

• очні спреї;

• мазі для повік, призначені для застосування на зовнішній поверхні очної повіки;

• рідини для обробки контактних лінз – стерильні, зволожувальні і дезінфікувальні водні розчини для зберігання, очищення та полегшення аплікації контактних лінз або контактних стекол офтальмологічних приладів, які використовуються для досліджень ока.

На сьогоднішній день вимоги до препаратів, які застосовуються в офтальмологічній практиці, значно зросли. Сучасні фармацевтичні кодекси, специфікації різних країн, Державна фармакопея України не роблять суттєвої різниці між ліками для лікування захворювань очей і парентеральними препаратами. І ті і інші повинні бути максимально звільненими від механічних і мікробних забруднень.

Лікарські засоби для очей мають бути: стерильні, стабільні, ізотонічні (осмолярні або осмоляльні), містити точне дозування лікарської речовини, не мати видимих неозброєним оком механічних забруднень, деякі повинні мати пролонговану дію, зручні в застосуванні.

2. Принцип стерильності та стабільності

Необхідність виготовлення очних лікарських форм у асептичних умовах зумовлюється тим, що вони наносяться на кон'юнктиву хворого ока. За нормальних умов слізна рідина містить особливу антибіотичну речовину – лізоцим (за сучасною класифікацією ферментів має назву муромідаза), який здатний до лізису мікроорганізмів, що потрапляють на кон'юнктиву. При більшості захворювань очей кількість лізоциму в слізній рідині знижується, у результаті чого око стає недостатньо захищеним від впливу мікроорганізмів, тому застосування нестерильних ліків може призвести до важких наслідків, іноді навіть до втрати зору.

Проблеми уникнення мікробного обсіменіння і псування лікарських засобів для очей пов'язані з тим, що в цих ліках можуть створюватися сприятливі умови для розмноження мікроорганізмів. Ступінь ризику обсіменіння ліків залежить від багатьох чинників, таких як: наявність патогенної мікрофлори у повітрі виробничого приміщення, порушення режимів стерилізації, умов застосування тощо. Мікробна контамінація неприпустима не лише з санітарно-гігієнічної точки зору, але й з позиції збереження хімічної стабільності ліків, оскільки обсіменіння мікроорганізмами прискорює розкладання лікарських препаратів під дією бактеріальних ферментів і призводить до їх псування внаслідок різноманітних реакцій (окиснення, відновлення, полімеризації тощо). У зв'язку з цим умови проведення технологічного процесу виробництва очних лікарських засобів та всі підготовчі операції мають бути такими, як і під час приготування інших стерильних лікарських препаратів.

Особливо зростає роль асептичних умов при виготовленні очних лікарських засобів, що не підлягають термічній обробці (стерилізації), а також тих, що містять термолабільні лікарські речовини (спреї, емульсії, суспензії тощо). При нагріванні в них різко посилюються процеси кристалізації, флокуляції і коалесценції. Дотримання правил асептики – єдиний спосіб забезпечення належної якості таких ліків.

На практиці це досягається завдяки тому, що термолабільні речовини в асептичних умовах розчиняють у попередньо простерилізованому розчиннику або в основі для мазі в стерильному посуді, додаючи за необхідністю консерванти і стабілізатори. Для гарантування стерильності деякі розчини фільтрують через фільтри, здатні затримувати мікроорганізми. Наповнення первинної тари та закупорювання теж слід проводити в асептичних умовах. Ці маніпуляції здійснюються в спеціальних блоках, модулях, боксах, де ступінь чистоти дорівнює класу А або В.

Очні лікарські препарати, що містять термостабільні речовини, готують у виробничих приміщеннях класу С або Д з обов'язковою стерилізацією (термічною, газовою або радіаційною).

Лікарські речовини, які застосовуються у складі очних засобів, за ступенем стійкості під час стерилізації умовно поділяють на такі групи, водні розчини яких:

• витримують стерилізацію при температурі 100–120 °С протягом 30 хв без додавання стабілізаторів;

• не витримують теплової стерилізації (антибіотики, коларгол, протаргол, срібла нітрат, дезоксирибонуклеаза, лідаза, трипсин, хімопсин, етакридин, фізостигмін);

• витримують стерилізацію при температурі 100 °С протягом 15–30 хв із додаванням стабілізаторів і консервантів.

Додавання консервантів проводиться в тому разі, коли не можна гарантувати збереження стерильності під час застосування лікарської форми або тоді, коли запобігти мікробній контамінації іншими засобами неможливо. Але вибір консерванта має бути науково обґрунтованим і валідованим, щоб не завдати шкоди хворому та забезпечити високу якість препарату.

3. Принципи ізотонічності та ізогідричності

Ізотонічність – необхідна умова приготування очних лікарських форм. Відомо, що як гіпертонічні, так і гіпотонічні розчини погано переносяться хворими. Це пояснюється тим, що при введенні розчину з великим осмотичним тиском (вище 725,2 кПа) у результаті різниці тисків вода виділяється з клітин, які контактують з розчином, що призводить до їх зморщування. Уведення ж розчину з невеликим осмотичним тиском викликає розбухання клітин, при цьому відбувається розривання клітинної оболонки. В обох випадках ці явища супроводжуються сильним відчуттям болю. Тому важливим технологічним завданням є виготовлення очних препаратів, осмотичний тиск яких відповідав би осмотичному тискові слізної рідини.

Велике значення при застосуванні очних лікарських форм має значення рН розчину. Середнє значення рН слізної рідини – 7,4. Очні засоби з таким значенням рН найбільш сприятливі з огляду на сприйманість організмом. Однак відносно комфортними є також препарати, що мають рН від 5,8 до 9,0. Очні засоби з іншими значеннями рН викликають сильну сльозотечу, відчуття печії, різі. Для регулювання значення рН очних крапель застосовують буферні розчинники (фосфатні, боратно-ацетатні, цитратно-фосфатні та інші), прагнучи при цьому забезпечити як терапевтичний ефект, так і добру сприйманість крапель при інстиляціях.

Застосування буферних розчинників поруч зі збільшенням хімічної стабільності в ряді випадків сприяє підвищенню терапевтичної активності лікарських компонентів очних крапель, а також зменшує почуття дискомфорту в ділянці очного яблука. Виготовлення очних крапель на буферних розчинниках здійснюється вибором такого буферного розчину, склад і рН якого максимально забезпечують стабільність лікарської речовини в лікарській формі. Правильно підібрані розчинники дозволяють регулювати концентрацію водневих іонів не тільки для стабілізації розчинів, але й для створення такого значення рН, при якому лікарські речовини виявляють максимальний терапевтичний ефект.

4. Принцип пролонгованої дії

Пролонгування дії лікарських речовин має важливе значення в терапії багатьох захворювань, оскільки забезпечує стабільну концентрацію активних інгредієнтів на терапевтичному рівні протягом тривалого часу.

Вимоги, що висуваються до препаратів пролонгованої дії, полягають у тому, що оптимальний рівень лікарської речовини в них має забезпечуватися протягом зазначеного часу, його концентрація не повинна піддаватися значним коливанням у міру вивільнення з лікарської форми, а прийоми, які використовуються для одержання ефекту пролонгації, мають бути економічними і не впливати негативно на організм.

Серед способів пролонгування виділяють: використання в'язких розчинників, додавання до складу біорозчинних полімерних речовин або розробку нових лікарських форм з регульованою швидкістю вивільнення діючих речовин.

Для збільшення тривалості дії лікарських речовин в очних краплях намагалися замінити воду різними маслами: стерильним риб'ячим жиром, рафінованою олією соняшниковою, однак значного поширення ці розчинники з різних причин не отримали. Останнім часом для заміни води були запропоновані біорозчинні полімерні матеріали синтетичного походження, використання яких для депонування лікарських речовин знімає шкідливі наслідки, пов'язані з тривалою дією полімерних виробів на організм. У той же час дослідження біодеструкції цих полімерів в організмі та в змодельованих середовищах є необхідним етапом на шляху вдосконалювання старих і створення нових матеріалів, які здатні руйнуватись під впливом чинників зовнішнього середовища.

Альтернативною формою пролонгованих препаратів для очей є очні вставки.

5. Очні краплі

Очні краплі є найбільш розповсюдженою лікарською формою в офтальмології. Вони являють собою стерильні водні та масляні розчини або суспензії, що містять одну або більше діючих речовин, призначених для інстиляції в око. Інстилювання проводиться крапельним способом на рогівку ока або в кон'юнктивальний мішок нижньої повіки. В окремих випадках для забезпечення стабільності очних крапель їх можуть випускати в сухій, стерильній формі, яка безпосередньо перед використанням розчиняється або суспендується в запропонованій стерильній рідині.

Як розчинники для очних крапель застосовуються вода для ін'єкцій, буферні розчинники, стерильні жирні олії (персикова, мигдалева та інші), вазелінове масло.

Розрізняють водні очні краплі з добре розчинних у воді лікарських речовин (30%-вий розчин натрію сульфацилу, 0,25%-вий розчин цинку сульфату, 1%-вий розчин атропіну сульфату, 25% – вий розчин гоматропіну гідроброміду, 25% – вий розчин скополаміну гідроброміду, 1%-вий розчин пілокарпіну гідрохлори-ду), малорозчинних у воді (0,01%-вий розчин фосфаколу, 0,005 і 0,01%-ві розчини арміну) і масляні краплі (0,01 і 0,02%-ві розчини пірофосу, 5%-вий розчин клофосфолу).

Основні вимоги, що ставляться до якості очних крапель – стерильність, певна величина рН і осмотичного тиску, кількісний вміст діючих речовин, відсутність механічних включень, в'язкість, прозорість – описано в усіх провідних фармакопеях світу. Не менш важливими є і споживчі властивості крапель: комфортність під час інстиляцій, зручність застосування, неможливість розкриття упаковок дітьми.

Термін «комфортність» визначає відповідність значень рН і осмотичного тиску (ізотонічності) очних крапель і слізної рідини. Очні краплі зі значенням рН = 7,4 найбільш сприятливі з огляду сприйманості оранізмом. Важливим показником комфортності очних крапель при інстиляції є осмотичний тиск. Характеристикою осмотичного тиску розчинів є ізотонічність і осмоляльність (осмолярність). У нормі слізна рідина має такий же осмотичний тиск, як плазма крові (приблизно 730 кПа). На здорове око не чинять болісної дії розчини з осмолярністю, еквівалентною концентраціям натрію хлориду в межах 0,6–2,0%, що відповідає 220–680 моль/л. Гіпертонічні та гіпотонічні водні розчини при інсталяції в око викликають дискомфорт і погано переносяться хворими, тому очні краплі потребують ізотонування.

Однак у літературі є дані, що неушкоджене око краще переносить гіпотонічні розчини, ніж гіпертонічні. Ізотонія є небажаною, якщо лікарська речовина має пройти через неушкоджене око до його передньої камери. Для оперованих й ушкоджених очей рекомендовано ізотонічні розчини, а для неушкоджених – тільки в тому разі, якщо речовина повинна краще впливати на його поверхню. Виняткові випадки мають обговорюватися в пояснювальній документації, про що зазначається в ДФУ.

Необхідною умовою для виробництва очних крапель є стабільність, оскільки великосерійне виробництво вимагає, щоб терміни придатності препаратів були досить тривалими. Руйнування лікарських речовин у краплях може відбуватися при стерилізації і тривалому зберіганні.