Вступ

Думка тимчасово змінювати властивості речовини, роздрібнивши їх на дрібні дози й ізолювавши їх одне від одного оболонкою, у фармацевтичній технології не нова. Приваблива ідея упакування невеликих кількостей речовини (вагою в мільйонні частки міліграма) обговорювалася ще в 30-і роки ХХ століття.

Розробити технологію упакування малих кількостей речовини – твердих часток, крапельок рідини, молекул газу, вірусів і бактерій – удалося, однак, лише в останні десятиріччя за допомогою так званої мікрокапсуляції.

Мікрокапсуляція – нова область технології, що вирішує задачі поліпшення експлуатаційних і технологічних властивостей речовин і матеріалів. Потенційні можливості мікрокапсуляції дуже великі і різноманітні. Використовуючи різноманітні методи мікрокапсуляції, можна з рідких речовин одержувати сипучі порошки, робити розчинні речовини «нерозчинними», одержувати суміші з несумісних компонентів, готувати ліки пролонгованої дії, вирішувати питання безпечного збереження токсичних і вибухонебезпечних речовин і т.д.

За допомогою полімерних матеріалів (желатин, метил-, етилцелюлоза, поліетилен, нейлон, полівінілхлорид і т.д.) можна одержати мікрокапсули визначеного розміру, з контрольованою вагою вмісту капсул, заданою розміром пор оболонки, міцністю і проникністю. Можна одержати мікрокапсули, пористі стінки оболонки яких пропускають гази і пари, але не пропускають воду. В інших випадках через пори можуть безперешкодно проходити білкові речовини, що складаються із сотень тисяч атомів.

При цьому мікрокапсульовані розчинні речовини, рідини і гази поводяться як нерозчинні, псевдотверді тіла і мають вид сухих сипучих порошків. Однак мікрокапсульована речовина легко повертається в первісний стан – варто лише зруйнувати оболонку (тиск, температура).

Особливо важливу роль мікрокапсуляція, як новий технологічний процес упакування мікроскопічних доз лікарських речовин, грає у фармацевтичній практиці. Мікрокапсулювання дозволяє маскувати неприємний, подразнюючий чи гіркий смак і запах ліків, сполучати і зберігати в одній лікарській формі взаємно реагуючі між собою препарати, підвищувати стабільність речовин, що легко окислюються, знижувати летючість, займистість і вибухонебезпечність. Новий спосіб упакування лікарських речовин дозволяє деякі з препаратів застосовувати не у виді ін'єкційних розчинів, що вводяться підшкірно чи внутрішньом’язево за допомогою шприца, а у формі таблеток, пігулок, мазей. До них відносяться, зокрема, гормони (інсулін), ряд вітамінів і антибіотиків.

Багато які з цих речовин, прийняті в звичайному виді через рот, руйнуються в кислому середовищі шлункового соку. Якщо ж вони знаходяться у виді мікрокапсул з кислотостійкою оболонкою, то їх розчинення настає тільки в кишечнику.

Мікрокапсуляція відкриває широкі можливості для пролонгації, подовження лікувальної дії, введених в організм лікарських засобів. Це дозволяє відмовитися від багаторазових прийомів ліків протягом доби і підвищити терапевтичний ефект у лікуванні багатьох хронічних захворювань. Змінюючи властивості оболонок шляхом уведення допоміжних речовин (ПАР, пластифікатори), змінюючи технологічні прийоми виробництва, можна забезпечити одержання мікрокапсул з необхідною швидкістю вивільнення діючих речовин і одержати ефективний медикаментозний засіб із заданим режимом пролонгації.

1. Мікрокапсулювання фармацевтичних препаратів

1.1 Поняття мікрокапсулювання

Мікрокапсулювання фармацевтичних препаратів – це порівняно новий і швидкий технологічний процес упакування в індивідуальну оболонку різної природи невеликих кількостей твердих, рідких чи газоподібних лікарських речовин.

Мікрокапсули – дрібні частки твердої, рідкої чи газоподібної речовини, покриті оболонкою з полімерного чи іншого придатного матеріалу.

В даний час у виді мікрокапсул випускається цілий ряд лікарських препаратів: вітаміни, ферменти, антибіотики, серцево-судинні, антиастматичні, снотворні, сечогінні, протизапальні, діагностичні засоби, деякі розчинники, віруси, бактерії й ін.

Мікрокапсульовані лікарські препарати випускаються у виді порошків, таблеток, брикетів, спансул, емульсій, медул, ректальних капсул, суспензій, паст, мазей, пластирів і інших лікарських форм.

Розмір ув'язнених в оболонку часток мікрокапсул може коливатися від 0,5 до 6500 мкм, при товщині оболонки від 0,1 до 200–400 мкм. Вага оболонки 1–70%. Найбільш широке застосування в медичній практиці знаходять мікрокапсули розміром 100–500 мкм.

Вміст діючих речовин у мікрокапсулах звичайно складає від 15 до 99% їхньої ваги.

Форма мікрокапсул, як правило, визначається агрегатним станом вмісту і методом одержання микрокалсул: рідкі і газоподібні лікарські речовини додають кулясту форму, тверді – овальну чи неправильну геометричну форму.

Товщина і механічна міцність оболонок, їхня проникність для лікарської речовини і біорідин і інші властивості залежать від якості матеріалу оболонки, від мети призначення капсулюємої речовини і технологічного процесу одержання мікрокапсул.

Як матеріали для оболонок мікрокапсул використовують понад 50 плівкоутворювачів, що відносяться до натуральних і синтетичних полімерів. Найбільш уживані: желатин, гуміарабік, ефіри целюлози (етил-, метил-, ацетофталат-), полівініловий спирт, сополімер стиролу і малеїновой кислоти, сополімер етилена і вінілацетату, полівініл хлорид, епоксидні смоли, полістирол, полиетилен, поліпропілен, поліамід, полібутадієн, нейлон і т.д.

Як правило, вибір плівкоутворювального матеріалу залежить від фізико-хімічних властивостей капсулюємої речовини.

Плівкоутворювальний матеріал повинний давати оболонку, що добре прилипає до капсулюємої речовини і забезпечувати такі властивості, як герметичність, еластичність, міцність і стабільність оболонки при збереженні.

Вимоги до проникності оболонки визначаються призначенням мікрокапсул. Для захисту лікарської речовини від впливу навколишнього середовища оболонка мікрокапсул повинна мати низьку проникність. Цілком непроникну оболонку одержати важко, і в даний час цілком непроникних оболонок немає

З метою поступового виділення лікарської речовини з мікрокапсул оболонка повинна характеризуватися визначеною проникністю.

Проникність оболонки можна регулювати як у процесі утворення мікрокапсул, так і після завершення процесу мікрокапсулювання. Один зі способів зменшення проникності оболонки – одержання багатошарових покрить і додаткова їхня обробка, наприклад, одержання твердої полімерної оболонки з мономера (вінілхлорид, акрилонітрил і ін)

1.2 Завдання мікрокапсулювання

Традиційними й основними цілями мікрокапсулювання – нанесення захисних оболонок на лікарські речовини – є:

1. маскування запаху і смаку,

2. зменшення летючості лікарського чи препарату його горючості і займистості,

3. ізолювання реагуючих між собою лікарських речовин,

4. запобігання лікарських речовин від впливу зовнішніх факторів навколишнього середовища.

Крім цього, використання методів мікрокапсулювання у фармацевтичній технології дозволяє вирішити ще цілий ряд цікавих технологічних і фармакотерапевтичних проблем, зв'язаних з удосконаленням старих лікарських форм і створенням нових.

У світлі нових задач біофармації мікрокапсулюванні дозволяє:

1. спростити технологію і застосування лікарських речовин у виді рідин і газу, переводячи їх у сипучі тверді маси, зручні для дозування, розфасовки і переробки в готові лікарські форми – порошки, багатошарові таблетки, суспензії, емульсії, мазі, пасти й ін.;

2. одержувати лікарські препарати зі спрямованою локалізацією дії, наприклад, мікрокапсули стійкі в кислому середовищі шлунка і руйнуються в лужному середовищі кишечнику;

3. виділення лікарської речовини з регульованою швидкістю за рахунок визначеної пористості оболонки з метою пролонгування дії.

Ці задачі досягаються створенням оболонок, яким у залежності від призначення мікрокапсул, фізико-хімічних властивостей капсулюємої речовини можна додати різноманітні властивості проникності для біологічних рідин і лікарських речовин, що містяться в них.

Мікрокапсулювання має свої недоліки, що полягають у можливій несумісності лікарської речовини з речовиною оболонки, нестабільності оболонки при збереженні. Мікрокапсулювання – економічно дорогий метод і в деяких випадках вимагає досконалої апаратури і спеціальних дорогих установок.

1.3 Оболонки мікрокапсул і вимоги до них.

Фармацевтична промисловість випускає в основному два типи оболонок для мікрокапсулювання лікарських речовин, призначених для перорального прийому.

1. оболонки, практично непроникні для капсулюємої речовини і його розчинників, але що розчиняються чи руйнуються в результаті впливу факторів зовнішнього середовища (рН, тиск, температура) у визначених ділянках травного тракту;

2. оболонки, що не розчиняються і не руйнуються в травному тракті, але проникні для води, шлункового соку й заключеної в оболонку лікарської речовини шляхом дифузії.

У медичній практиці найчастіше застосовують мікрокапсули, оболонки яких практично непроникні для капсулюємої речовини і її розчинників, але що руйнуються чи розчиняються в травному тракті за певних умов Матеріалом для такого роду оболонок можуть служити різні види желатину, гуміарабік, полівініловий спирт, полівінілпіролідон і інші водорозчинні полімери. Оболонки типу желатинових руйнуються під впливом ферментів чи розчинників.

До цієї ж групи оболонок варто віднести сполуки, що містять у своїй молекулі замісники основного характеру, наприклад, аміногрупи До таких сполук відносяться п-амінобензоати ацетилцелюлози, диетил- і бензиламінометилцелюлози, алкіламінометилпохідні полістиролу, сополімери диетиламіноетилметакрилата зі стиролом і ін Оболонки мікрокапсул з цих сполку нерозчинні у воді, але добре розчиняються під впливом шлункового соку

Оболонки мікрокапсул можуть руйнуватися під дією зовнішніх і внутрішніх факторів.

Зовнішні фактори – тиск, тертя, дія розчинників, температури, ферментів, мікробів, внутрішні фактори – тиск парової фази, розширення, просочування. Оболонка мікрокапсули може руйнуватися відразу чи поступово, наприклад, під дією ферментів чи розчинників.

Найпростіший спосіб звільнення (декапсуляції) рідких лікарських речовин – руйнування оболонки під тиском чи розчинення її при підвищеній температурі

Усе більше застосування в практиці знаходять оболонки мікрокапсул, що нерозчиняються і неруйнуються в травному тракті і звільняють капсулюєму речовину через пори оболонок шляхом дифузії. Наприклад, якщо в мікрокапсулах укладена водорозчинна лікарська речовина, то її виділення у водне середовище через оболонку з етилцелюлози відбувається за рахунок дифузії при вирівнюванні концентрації. Через оболонку вода спочатку надходить усередину мікрокапсули, розчиняє частину лікарської речовини, отриманий насичений водяний розчин дифундує через оболонку у водне середовище. Капсульована лікарська речовина в цьому випадку надходить в організм в оптимальних кількостях, не робить шкідливої побічної (часто подразнюючої) дії і характеризується тривалістю дії з підтримкою концентрації лікарського препарату на оптимальному рівні. Час пролонгованої дії ліків в мікрокапсулах залежить від ряду факторів і визначається типом полімеру, товщиною і пористістю оболонки, розміром мікрокапсули, характером середовища і т. п.

Дуже перспективна ідея мікрокапсулювання в диффузійнопроникні, але не розчинні в шлунково-кишковому тракті оболонки різних ферментів.

Відомо, що напівпроникні мікрокапсули можуть виконувати функції деяких натуральних біологічних кліток. Мікрокапсульовані ензими в комплексі з адсорбентами здатні видаляти визначені речовини з організму шляхом їхньої абсорбції на поверхні адсорбентів і ферментативно діяти на субстрати, що проникнули усередину мікрокапсул. Дуже часто ферменти викликають реакцію несумісності в організмі, для якого вони є чужорідними білками. Якщо ж ферменти вводити в організм у формі мікрокапсул з нерозчинною оболонкою, то цього явища не спостерігається, тому що через оболонки не можуть вивільнитися білкові макромолекули, але вони дають можливість низькомолекулярним субстратам і продуктам реакції вільно дифундувати через оболонку.

Мікрокапсули пролонгованої дії можуть містити два різних препарати, що діють з різною швидкістю. Наприклад, відомі мікрокапсули для лікування астми, що містять бронхоспазмалитик і відхаркувальне. При прийомі мікрокапсул виділення відхаркувального препарату відбувається значно повільніше, ніж виділення бронхоспазмалитика, так що відхаркування бронхіального секрету підсилюється тільки після усунення спазмів.

Для регулювання швидкості дифузії лікарських речовин з мікрокапсул проводять спеціальну обробку оболонок мікрокапсул воскоподібними речовинами Така додаткова обробка приводить до зниження їхньої проникності для рідко-дифузійної екстракції вмісту капсул, що істотно подовжує час вивільнення капсульованих лікарських речовин.

Процес пролонгації дії лікарських речовин у мікрокапсулах у його найпростішому виді можна розглядати як багатостадійний і складається з:

1. проникнення біологічної рідини в капсулу;

2. розчинення лікарських речовин усередині капсули,

3. виходу розчиненої лікарської речовини назовні завдяки наявності різниці концентрацій усередині і поза капсулою.

У диффузійно-проникних мікрокапсулах випускаються багато лікарських речовин, призначені для прийому усередину, але з наявною сильною подразнюючою дією на слизову оболонку шлунка, що іноді приводить до утворення виразок (ацетилсаліцилова кислота, сульфат заліза). У мікрокапсульованому виді ці речовини не мають безпосереднього контакту зі слизовою оболонкою і тому подразнення відсутнє чи помітно зменшується.

2. Методи мікрокапсулювання

Методи мікрокапсулювання поділяються на три основні групи:

• фізичні,

• фізико-хімічні,

• хімічні.

2.1 Фізичні методи

Фізичні методи засновані на механічному нанесенні оболонок на частки лікарської речовини. До них відносяться методи:

• дражирування,

• розпилення,

• напилювання,

• диспергирования в системі рідина-рідина,

• екструзійні методи

• електростатичний метод центрифужного мікрокапсулювання.

Метод дражирування застосовують в основному для мікрокапсулювання твердих лікарських речовин (кристалічного порошку, гранул). Гранули у виді однорідної маси завантажують в обертовий казан і через форсунку, встановлену в отвору казана, розприскують на поверхню матеріалу, що перемішується, розчин плівкоутворювача. Товщина оболонки мікрокапсул залежить від температури, концентрації плівкоутворювача і швидкості пульверизації розчину. Мікрокапсули з твердим ядром, одержувані методом дражирування, називаються також мікродраже.