94515 (Этиология, патогенез и частота врожденных уродств скелета (исторические факты)), страница 3

Все аномалии развития скелета, обусловленные генетическими факторами, Б.В. Конюхов, Fraser, Wittner и другие разделили на группы с пороками развития, связанными с нарушением закладок органов и тканей; нарушением дифференцировки хрящевой и костной ткани, нарушением эндохондральной оссификации. В результате этих нарушений возникают системные или локальные поражения скелета. Одни аномалии скелета возникают от первичного действия мутантных генов в клетках развивающихся пораженных костей, другие - от вторичных генных эффектов. При нарушении закладок скелета чаще возникают локальные врожденные уродства: полидактилия, олигодактилия, синдактилия, недоразвитие конечностей и другие пороки. Первично может поражаться не только мезодерма, но и эктодерма.

При нарушении роста и дифференцировки хрящевой ткани возникают такие наследственные заболевания, как ахондроплазия, характерным признаком которой является укорочение верхних и нижних конечностей, низкий рост. При нарушении эндотрахеальной оссификации возникают болезни типа несовершенного остеогенеза.

Для определения наследственного характера того или иного заболевания необходимо изучать родословные, что позволяет одновременно определить и тип наследования данной патологии - доминантный или рецессивный. Для выяснения роли генов в этиологии врожденных уродств можно использовать близнецовый метод, с помощью которого определяется степень конкордантного заболевания и выясняется роль наследственного фактора.

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что врожденные уродства могут возникнуть в равной степени как от внешних, так и от внутренних факторов. Иногда вредное влияние на развивающийся организм могут оказать одновременно два фактора - эндогенный и экзогенный. Тератогенные факторы не являются специфическими, так как один и тот же вредный агент может вызвать различные деформации и, наоборот, различные тератогенные вещества могут вызвать один и тот же вид порока. Все зависит от периода беременности, в котором действуют эти агенты.

Патогенез врожденных пороков развития очень сложен. При эмбриопатиях наблюдается тяжелое поражение тканей и органов в процессе эмбриогенеза, при фетопатиях - пороки развития возникают вследствие нарушения уже сформировавшихся органов и систем организма. Характер врожденного порока и степень тяжести его определяются главным образом стадией развития, в течение которой действовал эмбриотоксический и тератогенный факторе.

1В основе патогенеза лежит либо деструкция ткани, из которой развивается орган, либо остановка ее развития. Недостаточное количество мезодермальной ткани в зачатке конечностей может привести к уменьшению числа ее сегментов. Увеличение числа пальцев может быть связано с увеличением мезодермальных клеток. Это наблюдается в той стадии, когда начинается уплотнение мезенхимы - зачатка костей.

Синдактилия у мышей, например, связана со слиянием закладок II и III пальцев эмбриона либо вследствие первичной дегенерации группы мезодермальных клеток в преаксиальной части почки конечностей, либо за счет гиперплазии эктодермы. Аналогичное мнение высказывали Carter и Zwilling. Они показали, что уменьшение количества мезенхимальных клеток и преаксиальной части почки конечности эмбрионов ведет к уменьшению или отсутствию закладки определенных сегментов конечностей, в том числе и пальцев. Следовательно, увеличение или уменьшение объема эктодермальной ткани или мезодермы приводит к возникновению аномалии развития конечностей или их сегментов.

Наши исследования подтверждают такой генез врожденных пороков развития конечностей. Мы исследовали плоды, извлеченные из матки крыс, которым во время беременности внутрибрюшинно вводили 6-меркаптопурин по методике А.П. Дыбана. Под наркозом производили прижизненную наливку артериального русла плодов через пупочные сосуды, сердце или аорту водным раствором берлинской лазури и подготавливали просветленные препараты. Из этих же плодов готовили препараты для морфологического исследования. Было выявлено, что у плодов с нарушением развития стоп, голеней и бедер имели место значительные изменения в хрящевых зачатках костей и окружающей их мезенхиме. Эти изменения выражались в виде:

уменьшения количества клеточных элементов в хрящевых зачатках костей, надхрящнице, соединительной ткани кожи и фасциально-связочном аппарате;

задержки дифференцировки тканей или капиллярных отделов сосудистой сети опорно-двигательного аппарата;

нарушения закладки и разделение хрящевых зачатков костей, асимметрии их аппозиционного роста;

задержки врастания скелетной мезенхимы и капилляров в зоны дегенерации хрящевых зачатков и более позднее появление ялер окостенения;

асимметрии и дисхронии энхондральной оссификации и периостального костеобразования;

задержки созревания и гипоплазии соматической мускулатуры, фасциально-связочного аппарата и кожи;

нарушения общего роста конечностей;

во вторичной перестройке магистральных кровеносных сосудов за счет редукции части ветвей и перекалибровки межартериальных анастомозов в результате изменения условий и регионарной гемодинамики.

Все эти изменения в данном случае следует объяснить цитотоксическим, тератогенным действием 6-мерка-птопурина. Надо полагать, что аналогичные изменения происходят и при формировании других пороков.

Существуют данные, свидетельствующие о большом значении системы микроциркуляции для жизнедеятельности тканей в обычных и патологических условиях. Согласно этим данным обменные процессы, лежащие в основе жизнедеятельности тканей, обеспечиваются системой микроциркуляции, осуществляющей доставку кислорода и субстратов, необходимых для обменных процессов, и эвакуацию метаболитов. За счет этого обеспечивается и тканевой гомеостаз - динамическое постоянство непосредственной внутренней среды, окружающей клетки, то есть поддерживаются оптимальные условия для жизнедеятельности и развития клеточных элементов тканей и органов.

В ряде работ последних лет по изучению механизмов тератогенеза подчеркивается значение факторов, связанных с нарушением функций микроциркуляции. Так, в генезе нарушений развития плода большое значение отводят гипоксии, повреждению сосудов и вторичным нарушениям микроциркуляции, а также нарушению эмбриотрофного питания и тканевого дыхания.

Мы выяснили, что как во внутриутробном периоде, так и на ранних стадиях постнатального роста в недоразвитых конечностях имеет место задержка созревания капиллярных сетей. Недостаточная микроциркуляция ведет к нарушению условий дифференцировки клеточных элементов, в свою очередь неравномерное развитие мезенхимы, по-видимому, задерживает становление капиллярно-тканевых отношений и гистотипическую дифференцировку. В результате этого нарушаются пространственно-временные соотношения в развитии отдельных компонентов конечности, то есть нарушается программа развития составленных элементов сложной органно-тканевой системы, что проявляется в виде пороков развития различной выраженности, то есть появляются локальные нарушения гистотипической и органотипической дифференцировки в виде задержки развития ядер окостенения, асимметрии и дисхронии оссификации.

Б.В. Конюхов, как и другие авторы, полагает, что аналогичные процессы при формировании врожденных пороков происходят и у человека, то есть первичные нарушения развития конечностей могут выражаться увеличением или уменьшением материала закладок или дегенеративными изменениями их клеток, обусловленных мутацией генов, а также в результате нарушения микроциркуляции и капиллярно-тканевых отношений. С возрастом врожденные пороки, как правило, прогрессируют, что связано с вторичными статико-динамическими нарушениями, углубляющими и способствующими асимметрии роста конечностей и прогрессированию деформации.

Частота врожденных пороков развития. Среди всех болезней человека врожденные пороки развития составляют от 0,3 до 12%. Тяжелые пороки развития отмечены в 1-3% всех исследованных трупов. Монофакториальные наследственные дефекты у детей составляют 0,5%, среди населения в целом - 0,8%. Частота врожденных аномалий, обусловленных аберрацией хромосом среди детей, достигает 0,4%, среди населения - 10%. В США хромосомные болезни встречаются в среднем 1: 200, что означает ежегодное рождение 20 000 детей с аномалиями развития.

По данным Sayegh выявлено, что в 34,6% семей, где есть один ребенок с уродствами, находят обязательно аномалии развития у других членов семьи, в контрольных семьях врожденные аномалии выявлены лишь в 8,5%. В 50% случаев врожденные аномалии сходны у членов одной семьи. Частота расщепления зубов и нёба выявлена в Англии - 1: 515 новорожденных, в Японии - 1: 333. Врожденный вывих бедра, наоборот, в Англии встречается в 10 раз меньше, чем в Японии.

Spina bifida в среднем 1: 1000, но в разных странах неодинаково, в Англии, например, ее частота в 10 раз больше, чем в Японии.

Высокую частоту некоторых наследственных заболеваний объясняют наличием в популяции генокопий и фенокопий. Достоверное определение частоты, характера и типа наследования можно выяснить лишь при проведении биохимического, гистологического и генетического анализов. По данным Neel, в США 2 млн. людей имеют те или иные наследственные дефекты. Американский генетик Reed пишет, что примерно 1 из 50 детей имеет значительное физическое или умственное нарушение, обусловленное в большой степени генетическими факторами. В Японии, после взрыва атомной бомбы, количество врожденных уродств резко возросло. Так, в Хаяси среди 887 мертворожденных у 142 нашли уродства, несовместимые с жизнью.

Puech выявил на 100 тыс. новорожденных 517 детей с врожденными аномалиями, причем он отметил, что уродства среди незаконнорожденных детей составляют 1: 31, а законнорожденных 1: 592. С.В. Кисин на 6226 родов, происшедших в Смоленской губернии за 10 лет, выявил 23 случая уродств.

По данным А.Е. Фруминой, врожденные пороки развития составляют 3,6%, Р.А. Малышевой - 0,9-2,2%. По данным В.А. Штурма, этот процент равен 1,89, Б.В. Виккера -0,4, М.В. Волкова, Е.А. Трепакова, Р.Л. Горбуновой и А.Т. Сапега пороки развития составляют 2,47%.

В ФРГ среди 266 599 новорожденных выявлено 35 195 с аномалиями развития, Stevenson с соавт. указывает, что в Северной Ирландии приблизительно 7% населения имеет врожденные дефекты. Н.П. Соколов и А.А. Абдулаева на основании данных родильных домов г. Андижана, Немангана и Ферганы в 1,6% выявили врожденные аномалии.

Таблица 1. Частота врожденных пороков развития

По данным Warkany, уродства опорно-двигательного аппарата составляют 20,7% от всех врожденных уродств других органов. McKeown и Record обследовали в Бирмингеме 567 новорожденных через две недели после рождения и через 5 лет после рождения. Они выяснили, что врожденные пороки развития составляют 17,3% на 1000 новорожденных. При повторном осмотре через 5 лет в Бирмингаме врожденные пороки составляли 21,7% на 1000 новорожденных. Это увеличение пороков обусловлено тем, что часть из них при первом осмотре была пропущена. В Японии при таком же повторном осмотре врожденные пороки составили 24,5% на 1000 новорожденных. Однако к 5-летнему возрасту у 95% детей, как правило, врожденные пороки уже излечивались и количество больных детей уменьшалось.

Gentry с соавторами из 1 млн. детей, у 22,8% из них нашел аномалии развития костей и суставов. Эти данные аналогичны данным Record и Edwards. Bick из 5000 обследованных новорожденных выявил у 430 детей изменения в скелете или мышцах.

По материалам Московского областного института, среди новорожденных в 2,5% случая обнаружены пороки развития, в том числе 60% приходится на мальчиков и 40% - на девочек. Из всех уродств дефекты костной системы составили 32%. Полидактилия у негров в США встречается довольно часто - 1: 250, во Франции и Германии - 1: 2500. М.А. Петров-Маслаков и М.А. Репина на 33 109 новорожденных пороки развития обнаружили в 1,48% случая. Наиболее частыми аномалиями были нарушения опорно-двигательного аппарата.

Определенный интерес представляют показатели смертности от врожденных пороков развития, по данным Всемирной организации здравоохранения.

В США общее число мертворожденных и детей, погибших после рождения от врожденных уродств, достигает 30 000 в год, до 14-летнего возраста врожденные аномалии среди причин смерти занимают в этой стране второе место.

В заключение следует подчеркнуть, что с возрастом родителей увеличивается и частота аномалий развития, что, по-видимому, связано с возникновением новых мутаций в половых клетках отца и матери.

5. Сращение органов за счет сращения между собой множественных закладок и парных органов.

6. Увеличение количества органов или их частей.

7. Неправильное положение или перемещение органов.

Различают пороки развития одиночные и множественные.

Выделяют особый вид тяжелых пороков - двойное сращение. При сращении близнецов ОНИ Могут быть соединенные тазовыми концами симметричными или асимметричными, когда один плод развит нормально, а другой недоразвит.

С.Д. Терновский располагал собственными наблюдениями над 21 двойней, сросшейся асимметрично, 6 из них прооперировал, 4 выздоровели, 2 умерли после операции. Эти дети обычно нежизнеспособны и часто умирают в раннем детском возрасте.

В зависимости от различают:

Рис.8. Эктромелия - полное врожденное области сращения отсутствие левой верхней конечности.