94515 (Этиология, патогенез и частота врожденных уродств скелета (исторические факты)), страница 2

В.И. Бодяжина указывает, что при длительном применении прогестерона, АКТГ, андрогенов и других гормональных средств возникают аномалии развития половой системы, надпочечников, щитовидной железы и других органов плода. Предполагается, что лекарственные препараты, обладающие свойствами антиметаболитов, нарушают различные звенья биосинтеза структурных и ферментативных белков эмбриональных клеток. Тератогенное влияние больших доз витамина А отмечали Е.А. Лотош, Woollam и др.

Известны данные о вредном влиянии и других медикаментов. Так, в эксперименте на животных установлено отрицательное влияние на плод хлоридина, 6-меркаптопурина, хинина, бигумаля, хлористого кальция, сернокислой магнезии. Доказано, что один и тот же препарат может вызвать самые разнообразные пороки развития и различные лекарственные препараты способствуют возникновению аналогичных врожденных аномалий развития. Это утверждение совершенно справедливо, оно было подтверждено в последующем многими исследователями.

Мы также провели 202 эксперимента для изучения характера врожденных пороков развития у белых крыс и выяснили, что введение одного и того же препарата вызывает самые различные уродства у потомства крыс. Хлоридин вводили внутрибрюшинно в дозе 0,5-1% раствора, а 6-меркаптопурин - 0,8% раствор 6-М, растворенный в 0,35% содовом растворе, вводили из расчета 30 мг сухого вещества на 1 кг веса животного на 9-12-й день беременности. В 34,2% мы получили прекращение беременности у самок, в 23% - гибель беременных крыс. Из родившихся живых крысят у 46,6% выявлены дефекты опорно-двигательного аппарата, а именно: искривление позвоночника, недоразвитие и искривление конечностей, врожденные ампутации пальцев или части конечности, косолапость, синдактилию, врожденные вывихи в тазобедренном и коленном суставах и др. Все это говорит о том, что действие повреждающего агента не столько связано с его токсичностью, сколько со стадией развития эмбриона, в которую вводили повреждающий агент.

Самым ярким примером эмбриотоксического и тератогенного действия лекарственного препарата является применение талидомида, как "лучшего успокаивающего средства", в г. Штольберге фирмой Грюненталь под названием "контерган" и "зоттенон". В других странах он имеет иное название: distavol, tensival, valgrain, asmaval, isomin, nocte-sediv, imidene, telargan, kevadon, talamol, sof-tenon, polygrypian, pe-racon, K-17 и др. Прием его внутрь в первые 4 недели беременности привел к возникновению уродств, чаще в виде фокомелии.

Доктор Новак из Института генетики человека Гамбургского университета изучил более детально действие талидомида на эмбрион и зародыш. Его данные основаны на изучении 945 историй болезни и опросных листов. Автор подтвердил, что прием талидомида во время беременности явился причиной возникновения уродств у детей. Новак указал следующие временные фазы, в которые появилось действие талидомида на эмбрион и обусловливало возникновение аномалий развития отдельных сегментов и частей. Прием талидомида с 21-го дня беременности вызывал отсутствие ушей; на 23-й день - агенезию больших пальцев рук; на 24-26-й день - амелию рук; на 27-29-й день - дисплазию бедра; на 30-31-й день - фокомелию рук; на 29-31-й день - дефекты луча руки; на 27-29-й день - амелию ног; на 30-31-й день - дефекты развития голеней и стоп; на 30-33-й день фокомелию ног. Эти данные достоверны относительно, но других, более точных, в литературе нет. Теоретически от талидомида возможны и фетопатии.

Роль некоторых лекарственных препаратов в возникновении врежденных пороков развития очевидна. И паразитарные, возникшие у женщин в период беременности, нередко являются причиной врожденных уродств.

В 1941 г. в Австралии Gregg вдруг обнаружил большое количество новорожденных с катарактой. Было выявлено, что их матери перенесли в период беременности краснуху. В 1944 г. этот же факт был обнаружен Swan, Reid. Так была установлена связь между врожденными дефектами глаз у детей и рубеллой у матерей. Заболевание корью или краснухой после 4 месяцев беременности большого вреда на плод не оказывает. Сообщалось о редких случаях плодной кори и скарлатины, описан также врожденный сифилис, переданный ребенку от матери через плаценту.

Gotlier с соавторами в 1968 г. привел данные о проделанных им опытах с внутримышечным введением беременным белым крысам вируса краснухи в суспензии на 5-6-й день беременности. Эмбрионов извлекали на 15-й день беременности и изучали. У 3% крысят были выявлены пороки развития конечностей и других органов.

Наблюдение за женщинами, больными краснухой, показало, что родившиеся у них дети имели катаракту, порок сердца, глухоту, микроцефалию.

По данным Dudgeon, риск возникновения врожденных пороков развития у потомства при краснухе достигает 50%, если мать заболела в первые 4 недели беременности, 20% - если заболевание началось на 8 - 12-й неделе беременности, в 7% - на 13-14-й неделе и в 8% - на 15-16-й неделе. Краснуха, возникающая после 16 недель беременности, почти безопасна для развивающегося плода. Мертворождение и самопроизвольные аборты составляют 15% у заболевших краснухой в первые недели беременности.

Другие острые и хронические инфекции у матери также могут вызвать врожденные аномалии развития у потомства.1

Среди паразитарных инфекций имеет значение токсоплазмоз и листериоз у беременных. Заражение плода на разных стадиях внутриутробного развития ведет к возникновению тяжелых уродств: поражению центральной нервной системы, глаз, скелета, внутренних органов, неправильному развитию ушей, расщеплению мягкого и твердого нёба, "заячьей губе", косолапости и другим уродствам конечностей. Аналогичные уродства плода могут возникнуть и от листериоза, если им заболевает женщина в первый период беременности. М.А. Федотова выяснила, что у 6 из 109 беременных листериозом дети были с аномалиями развития, у 1 были множественные уродства скелета и внутренних органов.

Кислородное голодание плода может возникнуть не только при аноксии матери, но и при аномалиях плаценты. По мнению В.И. Бодяжиной и Stockard, для нормального формирования зародыша решающим фактором является все возрастающее количество кислорода в среде, где он развивается. По данным Варбурга, в течение первых 10 минут после оплодотворения яйцеклетки окислительно-восстановительные процессы ускоряются в 6 раз, в течение первых суток потребление кислорода возрастает на 200% по сравнению с потреблением в неоплодотворенной яйцеклетке.

Недостаток кислорода способствует развитию уродств, на что указывали еще Колчин, Рузский, Шимкевич и Груздев, В.И. Бодяжина. Известно, что у жителей высокогорных территорий деторождаемость снижена, а мертворождаемость увеличена, что заставляет женщин этих районов на время родов спускаться с гор в низменные местности. Испанцы, например, поселившиеся в горах Боливии на высоте 14 000 футов, не имели потомства в течение 58 лет. В 1535 г. столица Перу по этим же причинам была перенесена с высоты 115 000 футов в долину, расположенную на уровне моря.

В.И. Бодяжина, проведя исследования по изучению влияния кислородного голодания на потомство кроликов и белых мышей, показала, что недостаток кислорода вызывает нарушение эмбриогенеза за счет расстройств окислительно-восстановительных процессов, что ведет к нарушению имплантации яйца, замедлению дифференцировки зародышевых листков, нарушению формообразовательных процессов, возникновению уродств.

Наши исследования на 9 кроликах подтвердили данные, полученные В.И. Бодяжиной. Родившееся потомство от 2 подопытных кроликов имело микрофтальмию и слепоту. Дефектов скелета обнаружено не было. У других крольчат детеныши родились мертвыми.

Резкие колебания давления в атмосфере также неблагоприятно сказываются на развивающийся плод. В.Ф. Пучков, проводя исследования, выяснил, что при помещении яиц в вакуумный эксикатор на 1 час приводило к нарушению развития куриных эмбрионов. Большая часть их погибала, а у выживших обнаруживали аномалии развития органов и тканей. Аналогичные данные получены и при повышенном давлении атмосферы.

Как известно, человечество чрезвычайно разнородно по своим наследственным антигенным особенностям, наследующимся по законам Менделя. В настоящее время известны десятки различных "систем" антигенов, из которых наиболее изучены системы АВО и резус-антигенов. Известно, что ДНК контролирует образование ферментов и протеинов, ответственных за структуру и индивидуальную специфичность органов и тканей. Нарушение химизма этих ингредиентов ведет к развитию порока. Кроме того, для нормального развития зародыша нужны определенные иммунобиологические соотношения организма матери и плода. Сложившиеся наследственные внутривидовые различия приводят к антигенным конфликтам между матерью и плодом, вызывающим гемолитическую болезнь новорожденных, наблюдаемую при резус-конфликтной беременности. Jawert при эритробластозе у детей описал 40 случаев различных пороков развития сердца, позвоночника и лица.

Все вышесказанное свидетельствует о том, что роль иммунологических факторов в возникновении врожденных пороков развития значительна.

Известно, что во время беременности значительно изменяется деятельность центральной и вегетативной нервной системы. Повышается тонус высших отделов центральной нервной системы, возрастает степень эмоций от мощного воздействия увеличивающейся продукции ад-ренокортикотропного и надпочечникового гормонов. Повышается возбудимость коры головного мозга в определенные периоды беременности. Эти эмоции, в свою очередь, могут вызвать гормональные нарушения, которые могут оказать неблагоприятное влияние на развитие плаценты, эмбриона и плода.

В литературе имеется достаточно фактов, свидетельствующих о том, что недоедание или переедание, недостаток витаминов ведет к развитию врожденных аномалий. Магсепас отмечал, что недостаток в пище фосфора, кальция, магния и других микроэлементов ведет к возникновению деформаций скелета. Большие дозы аминокислот задерживают развитие эмбриона, недостаток в пище беременной матери белков нарушает развитие органов и тканей эмбриона. Авитаминоз D приводит к деформации костей и рахитическим изменениям плода, недостаток других витаминов ведет к появлению потомства с явлениями хондродистрофии, синдактилии и других аномалий костно-суставного аппарата. Недостаток йода в пище матери может вызвать у ее будущего ребенка зобную болезнь. Хроническая витаминная недостаточность также ведет к возникновению аномалий развития. По данным Ponseti, Warkany, при авитаминозе частота аномалии повышается на 20% по сравнению с нормой. Например, при авитаминозе Е в плаценте млекопитающих развивается облитерация сосудов, возникают кровоизлияния, резко нарушается питание эмбриона.

Millen и Woollam показали, как пагубно влияет на плод дефицит витамина А у беременных самок. У родившихся крольчат были выявлены дефекты развития центральной нервной системы, гидроцефалия.

Витаминная недостаточность создавалась за 14-38 недель до оплодотворения, в результате - в потомстве этих животных отмечалась гидроцефалия, а иногда имело место мертворождение. У 31 крольчихи родилось 142 крольчонка, из них У 82 была гидроцефалия. Е.М. Лепский указывает также, что в опытах на белых крысах получено потомство, 40% которого имело те или иные уродства. При недостатке витамина А преобладали уродства глаз. Старкевич во время 1-й мировой войны наблюдал анофтальмию и микрофтальмию у 7 детей, матери которых во время беременности страдали авитаминозом А. Он же изучил истории болезни матерей, родивших детей в 1972 г. На 5319 родов он выявил 26 детей, родившихся с пороками; косолапость - у 10, "волчья пасть" и "заячья" губа - у 4, spina bifida - у 4, anencephalia - у 2, hemicephalia - у 2, полидактия - у 1, врожденная ампутация- у 1 ребенка и т.д.

Отсутствие фолиевой кислоты способствует возникновению гидроцефалии, уродству глаз и "заячьей" губе.

А.А. Прокофьева-Бельговская, В.П. Эфроимсон, О.В. Рохлин, В.М. Гиндилис, К.Н. Гринберг и Н.С. Стонова, а также Е.Ф. Давиденкова и И.С. Либерман приводят примеры и фактические данные о повышенной частоте нерасхождения хромосом в овогенезе у женщин, находившихся в фашистских лагерях, где испытывали постоянный голод.

Возраст родителей также имеет значение в возникновении аномалий развития, особенно возраст матери. Установлено, что у детей, родившихся от матерей в возрасте старше 30 лет, пороки развития встречаются в 3-4 раза чаще, чем у детей, родившихся от женщин в возрасте до 21 года. По данным Stantony, у женщин старше 44 лет вероятность рождения уродливых детей в 8 раз выше, чем у женщин в 25-30 лет. По данным Carter, риск рождения таких детей у матери до 20 лет выражается 1: 3000, свыше 40 лет - 1: 100, свыше 45 лет - 1: 50.

Медицинской генетикой за последние 5 лет получены новые данные, позволившие решить ряд теоретических и практических задач, касающихся выяснения причин многих наследственных заболеваний, удельный вес которых среди других болезней за последние десятилетия значительно возрос. В настоящее время описано около 1500 различных наследственных болезней. Многие детермированы генетически лишь частично. Ненаследственные болезни фенотипически очень сходны с наследственными и по существу являются их копиями. Это сходство объясняется тем, что наследственные и ненаследственные болезни возникают в одинаковые периоды развития организма, только появление одних связано с генами, а других - с влиянием факторов внешней среды. Известно, что течение любого патологического процесса в той или иной мере связано с генетической конструкцией организма. Наследственность играет значительную роль в предрасположении к туберкулезу, ревматизму, онкологическим заболеваниям, диабету и т.д.

В основе врожденных уродств, наследственно обусловленных, лежит нарушение обмена веществ, которое ведет к появлению морфологических и функциональных дефектов. Наследственность является основой для 20% уродств, хромосомные абберации составляют 10%, другими словами, в '/з случаев врожденных уродств "виновником" их является генетический фактор. Аномальный набор хромосом может давать тяжелые конституциональные дефекты, которые, раз возникнув в результате мутации, могут передаваться из поколения в поколение бесконечно долго. Так, в 1917 г. было описано наследование симфалангии, прослеженное на протяжении 14 поколений. И. Кнунянц приводит еще 2 примера передачи врожденных пороков. Например, ночную слепоту на протяжении многих поколений унаследовали 135 потомков одного рода. Выступающая нижняя челюсть, характерная для семьи Габсбургов, прослеживается с 1377 г. Мы наблюдали семью, в 11 поколениях которой наследуется несовершенный остеогенез.

В настоящее время уже изучена биохимическая структура, обусловливающая наследственные признаки и механизм передачи генетической информации. Выявлена тонкая структура гена, его функция, взаимодействие отдельных генов между собой. Открыты феномены трансформации и трансдукции, которыми можно объяснить причины врожденных пороков. Известно, что мутация генов может возникнуть от воздействия факторов внешней среды и тогда, когда мутация стойкая и передается по наследству, пороки относят к наследственным, генетически обусловленным. Если же мутагенное влияние было нестойким, то врожденный порок может, возникнув однократно, не передаваться по наследству.

Тот факт, что не у всякой беременной женщины действующий вредный агент вызывает рождение ребенка с пороками, свидетельствует о том, что действие внешних факторов зависит от определенной генетической ситуации, обусловленности, на ее "фоне" действие тератогенных веществ может быть различным, в одних случаях оно вызывает мутации, определяющие нарушения формирования органов и тканей, в других - пороки не возникают. Penrose считает, что при пороках развития первичные изменения в генах являются химическими, а вторичные - структурными. По-видимому, существуют устойчивые и неустойчивые к тератогенным факторам гены. Значит, в определенных условиях необходимо, чтобы при возникновении неправильного формирования ткани или органа взаимодействовали 2 фактора: генетический и фактор внешней среды. Вредный фактор, как эндогенный, так и экзогенный, может поражать как эктодерму, так и мезодерму в виде дегенеративных изменений клеток, их гибели или, наоборот, усиленного их размножения, что ведет либо к потере части или целого органа, либо к избыточному его росту и дублированию органов.

В число болезней, вызванных патологической мутацией генов или абберацией хромосом, входят и костные аномалии. У человека и животных известно более 100 форм наследственных аномалий скелета, обусловленных в основном увеличением или уменьшением размера или числа мезенхимных закладок костей по сравнению с нормой, гетерохромией в образовании и развитии костей, нарушением процесса хондро- и остеогенеза. Некоторые аномалии скелета связаны с первичным действием мутантных генов в клетках развивающихся костей, в других - поражение костей является результатом вторичных генных эффектов.