93537 (Разработка состава и технологии получения мази, содержащей биокомплекс кобальта с фуразолидоном)

ВВЕДЕНИЕ

Поиск биологически активных веществ, которые надежно и в короткий срок могут подавлять рост инфекционного агента, купировать болевой синдром и адсорбировать экссудат, т.е. обладать выраженным многонаправленным действием, остается в настоящее время актуальной задачей.

В настоящее время инфекционные заболевания имеют большой удельный вес в общей структуре патологии человека. Выделено и идентифицировано более 600 видов микроорганизмов – возбудителей инфекционных процессов различной локализации. Однако во многих случаях лечение и профилактика инфекционных заболеваний продолжает оставаться сложной и трудноразрешимой проблемой в связи с распространением резистентности различных видов микроорганизмов к имеющимся антибактериальным средствам.

В последние годы значительно повысился интерес к использованию лекарственных средств, которые учитывали бы индивидуальные особенности организма больного (и в первую очередь состояние иммунной системы), специфику инфекционного процесса и стадии его развития. Одним из факторов, отягощающих течение инфекционного процесса, является нарушение баланса биометаллов. Известно, что неорганические соли биометаллов не нашли широкого применения в медицине, так как они проявляют относительно низкую биологическую активность и обладают выраженной токсичностью.

Комплексообразование уже известных лекарственных средств с биометаллами является одним из эффективных направлений поиска новых биологически активных соединений, так как оно позволяет сочетать в одном веществе различные виды активности, которые к тому же могут взаимно усиливать друг друга, расширять спектр действия, снижать токсичность лекарственных средств.

Цель работы заключалась в разработке состава и технологии получения мазей, содержащих фуразолидон и его комплексного соединения с кобальтом и в изучении их влияния на антимикробную активность.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• изучить антимикробную активность фуразолидона и его комплексного соединения с кобальтом;

• изучить влияние гелевой основы на антимикробные свойства фуразолидона и его комплексного соединения с кобальтом;

• предложить технологию изучения антимикробной мази;

• разработать состав многокомпонентной антимикробной мази для лечения инфицированных ран.

Нами в качестве антимикробного препарата в составе лекарственных форм изучался биокомплекс кобальта с фуразолидоном.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Профилактика и лечение гнойных ран

«Лечение раны - дело очень сложное, тем более что всякого рода применяемые мероприятия должны соответствовать характеру раны, стадии ее заживления и степени общей реакции организма на полученное повреждение и все его последствия. Недаром количество предложенных методов лечения велико, а количество предложенных средств огромно ...».

Последние три десятилетия основополагающие принципы и традиционные методы лечения гнойных ран подверглись существенному пересмотру. Необходимость этого шага была обусловлена в первую очередь ростом числа гнойно-воспалительных заболеваний и послеоперационных гнойных осложнений, а также ухудшением общих результатов лечения при гнойной хирургической инфекции. Этому способствовали следующие факторы: высокий уровень бытового, производственного и военного травматизма, рост числа иммунодефицитных состояний и формирование антибиотико-резистентных штаммов микроорганизмов. Основным методом комплексной системы лечения больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей остается на сегодняшний день хирургический. Это, прежде всего, активная хирургическая тактика, к которой относится хирургическая обработка ран. Для повышения клинической эффективности хирургической обработки ран и для улучшения последующего лечения ран широко используются инструментальные методы санации: обработка ран пульсирующей жидкостью, гидропрессивные технологии, т.е. применение сверхвысоконапорного однонаправленного микродисперсного потока жидкости, криовоздействие и криохирургия. Среди физических факторов важное место в лечении ран занимают ультразвуковые (УЗВ) методы санации. Это санация низкочастотным ультразвуковой волной и ультразвуковой волной средней и низкой частоты. Известен способ обработки и лечения ран различными видами лазерного воздействия. Это воздействие углекислым (СО-лазер), гелий-кадмиевым и гелий-неоновым лазерами. Используется и сочетанное применение низкоэнергетических лазерных излучений ультрафиолетового и инфракрасного лазеров. Для лечения ран применяется воздействие электромагнитных излучений низкой интенсивности, а также сочетанное воздействие физических факторов: УЗВ кавитация и лазеротерапия; криовоздействие и лазерное облучение; комплексное воздействие холода, УЗВ и лазера, кислорода, барического давления и магнитного поля. При лечении гнойных ран в настоящее время широко используется вакуумная обработка и вакуум-терапия. Одним из важных элементов местного лечения гнойных ран является дренирование. В настоящее время широко применяются активные методы дренирования: прерывистое активное, постоянное проточное промывание, вакуумное, активное промывное, закрытое аспирационно-промывное, дренирование с использованием гелиевых сорбентов. В лечении ран широко используется и раневой диализ. [16,17,18]

Все перечисленные выше методы относят к механическим и физическим средствам профилактической антисептики, большинство которых не подавляет рост и размножение микробов и не влияет на их биологическую активность. Исключение составляет ультразвуковой метод, который снижает вирулентность микробов, нарушая их способность к адгезии и инвазии. Механические и физические средства антисептики эффективны только в период сосудистых изменений и очищения раны от некротизированных тканей, последующее же их применение может задержать процессы регенерации и эпителизации. Недостатками механической и физической антисептики являются: малая эффективность у больных с иммунодефицитами; высокий риск внедрения в рану микробов из внешней среды или окружающих патологический очаг участков слизистой оболочки или кожи; возможность контаминации удаленными с раны микробами объектов больничной среды; малая доступность, трудоемкость и дороговизна наиболее эффективных средств. [17,19]

Существует различные методики лечения и ведения ран в антибактериальной среде. В настоящее время в лечении гнойных ран широко используются сочетание воздействия физических факторов и лекарственных средств: протеолитических ферментов и диадинамических токов, воздействие СО-лазера и иммобилизированных ферментов протеолиза, лазерной и антиоксидантной терапии, УЗВ и ферментотерапии. В последнее время в лечении гнойных ран нашли применение «высокие технологии», такие как гелиевая и физическая плазмы, плазмотоковая коагуляция, фотоультрозвуковые технологии, фото динамическое воздействие, использование газового потока, содержащего оксид азота (NО-терапия). [20]

В литературе появились сведения о неэффективности и отрицательных воздействиях физических факторов в лечении гнойных ран. Так, при использовании СО-лазера возможно развитие вторичного инфицирования ран, обусловленное изменениями, происходящими в ране после ее обработки лазерным лучом: плотный струп нарушает отток из раны, и, в случае сохранения под струпом инфекции, нагноение неизбежно. Отмечено, что в 12% случаев образуются антибиотикорезистентные штаммы микрофлоры. [19,20]

В комплексном лечении гнойных ран используют антибиотикотерапию, УФО крови, корпоральные и экстракорпоральные методы детоксикации макроорганизма.

Ведущее место в комплексе мер профилактики и лечения раневой инфекции принадлежит антибиотикотерапии. В свою очередь, проводимая без учета характера возбудителя массивная антибиотикотерапия, подавляя нормальную микрофлору и параллельно оказывая общетоксическое влияние на макроорганизм облегчает жизнедеятельность таких антибиотико-резистентных микроорганизмов как синегнойная палочка, протея, анаэробная инфекция.

Широкое распространение устойчивых штаммов возбудителей гнойных инфекций в хирургии ко многим антибиотикам и возможность их эпидемического распространения является серьезной проблемой для построения эффективной антибиотикотерапии. [17,20,21]

Самой основной причиной снижения эффективности антибиотикотерапии гнойных ран является накопление антибиотикорезистентных штаммов в микробной популяции. Это может быть результатом селекции их антибиотика суперинфицирования раны устойчивыми штаммами, а также R-плазмидами, легко передающимися в популяции микроорганизмов за счет различных механизмов генетического обмена. [22]

Особую опасность представляет появление антибиотикозависимых штаммов микроорганизмов, обусловливающее затяжное рецидивирующее течение инфекции с очень низким уровнем развития иммунитета со стороны макроорганизма и даже полным его отсутствием. [21,23,24]

Нарастание антибиотикорезистентности у бактерий - возбудителей раневой инфекции намного опережает сроки широкого внедрения нового антибактериального препарата. Кроме того, тяжелый инфекционный процесс, обусловлен, как правило, ассоциациями Гр.(+) и Гр.(-) бактерий с различной чувствительностью отдельных видов к антимикробным препаратам. Снижение функционального состояния органов выделения под действием инфекционного процесса часто ограничивает возможность применения антибактериальных препаратов в необходимых терапевтических дозах, требующихся для подавления патогенной флоры. [18,24,25]

В настоящее время применение антибиотиков многими исследователями рассматривается, в основном, как средство профилактики раневых осложнений. Лечение гнойно-некротических ран при помощи общей антибиотикотерапии малоэффективно, так как патоморфологические изменения тканей в окружности раны (формирующийся грануляционный вал, нарушения микроциркуляции) не позволяют добиться концентрации антибиотика у раневой поверхности в необходимых терапевтических дозах. [26]

Важное распространение в практической хирургии получила методика лечения ран под повязкой, являющаяся на сегодняшний день основной в клинической практике, так как данная методика проста, удобна и экономически выгодна. Нам представляется более точным определение этого метода как местное медикаментозное лечение ран, так как практически всегда под повязку на рану наносится лекарственное средство в виде растворов, паст и аэрозолей путем электрофореза и другими способами. [27,28]

По разным причинам (обширность поражения, заинтересованность жизненно важных образований) хирургическим путем не всегда удается полностью очистить рану и завершить операцию наложения первичных швов. В таких случаях приходится «готовить» рану к закреплению швами или кожной пластикой, проводя местное медикаментозное лечение, основанное на применении антимикробных лекарственных средств. Если рана небольших размеров (диаметром до 5 см), без выраженных воспалительных изменений и некроза тканей, процессы очищения и регенерации протекают в ней достаточно интенсивно и целесообразно проводить лечение только лекарственными средствами. В таких случаях заживление наступает быстрее (за счет контракции и эпителизации), с хорошими функциональными и косметическими результатами. Местное использование лекарственных средств - наиболее древний способ лечения ран, которому в общей системе терапии ран отводится вспомогательная роль. Однако, вспомогательная роль - это не второстепенная, малозначащая роль. Местное использование лекарственных средств должно дополнять активное хирургическое лечение, хотя и не заменять его. [25,29,30]

В настоящее время в лечении гнойных ран применяется большой арсенал новых лекарственных препаратов и методов. Активно используются электрохимически - активированные растворы, растворы ионов серебра, объемно-заряженная активированная вода, озонированные растворы магнийсодержащий препарат «Поликатан», фитопрепарат «Абсил I»,мед и сахар, милициановое масло, мочевина, фетальные фибробласты, альвеолярные макрофаги, сорбционно-аппликационная терапия, энзимотерапия и пролонгированная энзимотерапия криоспленоперфузия. [30,31]

Важным компонентом местного лечения ран остается использование перевязочных материалов. В последнее время идет активный поиск способов усовершенствования традиционно используемой ватно-марлевой повязки и создание новых перевязочных средств и покрытий с учетом последних достижений в понимании патогенеза раневого процесса на общем фоне развития науки и техники. [26,32,33]

Функции перевязочных средств:

1) предупреждение вторичного попадания в раны микроорганизмов из внешней среды; 2) защита ран от действия дополнительных травматических факторов, холода, жары, избыточного увлажнения или высыхания, от попадания в рану грязи, пыли, слущенного эпителия, других частиц; 3) удаление из раны продуктов распада тканей, микробов, микробных токсинов, ферментов, аллергенов; 4) лечебное воздействие (противомикробное, гемостатическое, обезболивающее, регенерирующее, антиоксидантное, иммуностимулирующее); 5) фиксация защитно-лечебной части перевязочного средства на пораженной части тела, предупреждение смещения и колебания повязки. [22,32,34]

Выполнение столь многочисленных и важных функций возможно, если перевязочные материалы обладают совокупностью свойств: прочностью, пластичностью, антиадгезивностью, проницаемостью для воздуха, паров, патологического субстрата и непроницаемостью для микробов и пыли, сорбционностью, капиллярностью, гидрофобностью. Вполне понятно, что существующие многочисленные современные перевязочные средства, раневые покрытия и ранозаживляющие средства не могут обладать такой совокупностью свойств. [20,35]

Наиболее распространенным методом для лечения ран в настоящее время остается применение мазевых повязок. В ряде клиник для лечения ран до сих пор используют мази с антибиотиками на жировой в основном на вазелин-ланолиновой основе. Эта основа нарушает отток раневого отделяемого, не обеспечивает достаточного высвобождения активного ингредиента из композиции и не способствует проникновению лекарственного вещества внутрь тканей, где находятся микробы, что приводит к переводу острых воспалительных изменений в хронические. В настоящее время практически полностью утратили свою клиническую значимость ихтиоловая мазь и мазь Вишневского. На современном этапе причинами неэффективности лечения гнойных ран вышеуказанными мазями являются наличие антибиотикорезистёнтности микроорганизмов и неправильное использование мазей (наложение повязок в стадии инфильтрации, вызывающее парниковый эффект и способствующее переходу инфильтративно измененных тканей в гнойно-некротические). [15,36,37]

Некоторые недостатки жирорастворимых мазей повторяются в линиментах, маслах и эмульсиях, что ограничивает их использования для лечения ран. В последние десятилетия в клиническую практику для лечения ран внедрены мази на полиэтиленооксидной основе (ПЭО), представляющие комбинацию ПЭО с молекулярной массой 400 и 1500. Последние содержат различные антибиотики и антисептики: левомицетин (левомеколь, левосин); левомицетин, норсульфазол и сульфадиметоксин (левонорсин); диоксидин (5% диоксидиновая мазь, диоксиколь, метилдиоксилин); мафенид ацетат (сульфамеколь, зарубежные аналоги «Сульфамилон», «Наполтан»); йод с поливинилпиролидоном (1% йодопироновая мазь, йодметриксид); метронидазол, левомицетин (метрокаин; зарубежный аналог «Клион»); нитазол, стрептоцид (стрептонитол, нитацид); фурацилин (фурагель); хинифурил (0,5% мазь хинифурила). [24,38]