10095 (Мукозный иммунитет)

Оглавление

Введение

1. Лимфоидная ткань слизистых оболочек

1.1 Групповые лимфоидные фолликулы

1.2 Червеподобный отросток

1.3 Небные миндалины

1.4 Лимфоидные клетки слизистых оболочек

2. Механизмы, регулирующие образование в слизистых оболочках плазматических клеток, которые продуцируют IgA

2.1 Регуляция процесса переключения классов

2.2 Регуляция пролиферации и дифференциации В-лимфоцитов

3. Иммунный ответ в слизистых оболочках

4. Мукозные вакцины

Выводы

Литература

Введение

Человеческий организм обладает множеством неспецифических и специфических механизмов, которые защищают слизистую внешне. Доминирующую роль в этом выполняет система иммунитета, связанная со слизистыми оболочками. Концепция общего иммунитета слизистых оболочек была сформулирована в конце семидесятых годов Bienenstock и сотрудниками.

Морфологической составной этой системы являются разбросанные в слизистой и подслизистой оболочках совокупность лимфатических фолликулов и одиночные лимфатические фолликулы, совокупность которых называют лимфатической тканью, связанной со слизистыми оболочками (mucosal-associated lymphoid tissue - MALT), а также одиночные лимфоциты. MALT охватывает лимфатическую ткань слизистой и подслизистой оболочек желудочно-кишечного тракта, особенно хорошо развита в кишечнике (gut-associated lymphoid tissue - GALT), конгломераты лимфатической ткани в дыхательных путях на уровне бронхов (bronchus - associated lymphoid tissue - BALT), а также лимфатическую ткань молочных, слезных, слюнных желез и, желез связанных с мочеполовой системой. К MALT относится также лимфатическая ткань носа и горла, которая хорошо развита у человека, но неодинаково у разных видов животных [5].

Многочисленные исследования показали, что индукция системного иммунного ответа в результате инъекционной иммунизации может эффективно предотвращать системные инфекции, но при этом не защищает слизистые. Таким образом, для эффективной их защиты необходимо осуществлять их местную иммунизацию. Существует несколько способов мукозной иммунизации вместо парентеральной доставки вакцины. Наиболее важными и признанными являются методы без инъекций, например оральная и аэрозольная иммунизация.

Существует несколько факторов, которые следует принимать во внимание для достижения успешной мукозной иммунизации:

эффективная доставка антигена в индуктивный сайт мукозной иммунной системы;

усиление иммунного ответа с помощью адъювантов;

выбор схемы и способа иммунизации, которые обеспечат индукцию защитного местного и системного ответов;

выбор подходящею состава для вакцины при оптимизации схемы иммунизации

Самые различные системы доставки, содержащие микрочастицы, липидные структуры, ослабленные бактерии или вирусы, в настоящее время используются для разработки вакцин [1].

1. Лимфоидная ткань слизистых оболочек

Лимфоидная ткань слизистых оболочек состоит из двух компонентов: отдельных лимфоидных клеток, которые диффузно инфильтруют стенки пищеварительного канала, бронхолегочного и мочеполового путей и локализованных в них структурных лимфоидных образований. Последние обычно и определяют как ассоциированную со слизистыми оболочками лимфоидную ткань - MALT (mucosal associated lymphoid tissue).

Структурированные лимфоидные образования бывают конституционными, как, например, в кишках, или же образуются в постнатальном периоде в очагах активации клеток под влиянием цитокинов в случае микробной агрессии или чрезмерной (аллергической) реакции, как это наблюдается в дыхательных и мочеполовых путях. Интересно, что частота постнатального формирования фоликулоподобных лимфоидных структур существенно отличается от разных видов. Так, в бронхах они определяются в 100% случаев у кроликов и крыс, а у здоровых котов полностью отсутствует. У здоровых людей такие структуры выявляются с разной частотой в зависимости от возраста: в бронхах особей в возрасте до 20 лет - в 40% случаев, а после 20 лет - только в определенных случаях; в верхних дыхательных путях эти показатели выше и составляют соответственно 80 и 56%.

Лимфоидная ткань слизистых оболочек, функционально связана с локализованными в них антиген презентующими (преимущественно дендритными) и эпителиальными клетками, огромный по объему отдел иммунной системы, который занимает площадь 400 м² и составляет больше половины лимфоидной ткани всего организма. Эта ткань формирует достаточно мощный барьер, который защищает организм от чужеродных агентов, которые попадают через слизистые оболочки.

В каждом отделе лимфоидной ткани слизистых оболочек условно выделяют индуктивные и эффекторные участки в зависимости от участия их в процессе реализации иммунного ответа. К индуктивным участкам относят структурированные лимфоидные образования, к эффекторным - собственную пластинку и эпителиальный слой с локализованными в них лимфоцитами. В индуктивных участках происходят процессы преобразования, презентации и распознавания антигена и праймирование антигенспецифичных Т - и В-лимфоцитов, в эффекторных участках - происходят эффекторные функции: синтез антител В-лимфоцитами, природными киллерами и макрофагами.

Поскольку инициирование иммунного ответа, развитие эффекторных механизмов и реализация производящего иммунитета происходят непосредственно в слизистых оболочках, лимфоидная ткань слизистых вместе с локализованными в них иммунологически значимыми клетками разных типов является относительно самостоятельным отделом иммунной системы. Она обеспечивает защиту собственно слизистых оболочек, т.е. образование местного иммунитета. Главным иммунным механизмом для защиты слизистых оболочек является продуцирование В-лимфоцитами антигенспецифичных секреторных IgA (sIgA). sIgA-Антитела в норме определяются в довольно высоких концентрациях только в секретах слизистых оболочек. Локализуясь на поверхности слизистых оболочек, sIgA реализуют защитное действие блокированием первого этапа взаимодействия патогенна с клетками макроорганизма (эпителиальными клетками) - адгезию их к эпителию. При этом протективный эффект sIgA не связанный с развитием воспалительных реакций, которые в значительной степени обусловлено отсутствием в антителах этого изотипа способности активизировать систему комплемента. Способность синтезировать sIgA является основным характерным признаком всех структурированных образований лимфоидной ткани слизистых оболочек, в связи с чем ее еще называют секреторной иммунной системой [4].

Среди всех отделов лимфоидной ткани слизистых оболочек наиболее изучен и развит желудочно-кишечный.

Рис.1. Схема ЛТС и граничащих с ними органов [1].

1-ротовая полость, 2-носовая полость, 3-потовые железы, 4-легкие, 5-желудок, 6-печень, 7-поджелудочная железа, 8-кишечник, 9-почки, 10-анальное отверстие, 11-репродуктивный тракт.

В слизистой пищеварительного канала к структурированным лимфоидным образованиям, которые выполняют функцию индуктивных участков в процессе развития иммунного ответа, относятся такие организованные формирования лимфоидной ткани, как пееровы бляшки (групповые лимфоидные фолликулы), миндалины, конгломераты фолликулов в червеподобном отростке (аппендиксе), а также отдельные фолликулы, локализованные непосредственно в слизистой оболочке.

1.1 Групповые лимфоидные фолликулы

Под эпителием слизистых оболочек кишок, а также гортани, бронхов, мочеполовых органов содержатся образования лимфоидной ткани в виде одиночных фолликулов или их собраний. Наибольшее количество скоплений фолликулов находится в тонкой кишке. Их называют групповыми лимфоидными фолликулами или перовыми бляшками.

В участке локализации "бляшки" слизистая оболочка образует куполоподобный выступ. Групповые лимфоидные фолликулы, как и другие лимфоидные образования, имеют В - и Т-клеточную зоны (Рис.2). В-Зона представлена скоплением фолликулов, которые заселенные В-лимфоцитами и размещены в глубине слизистой оболочки. Т-Зона занимает межфолликулярное пространство, где расположены венулы с высоким эндотелием, и распространяется глубже под фолликулы, где проходит артерия. Кроме Т-лимфоцитов, которые доминируют в этой зоне, тут расположены ИДК. В зоне купола между эпителием и фолликулами в непосредственном контакте с эпителиальными клетками содержатся Т - и В-лимфоциты со значительным преобладанием последних. Большинство В-лимфоцитов составляют клетки памяти. Изредка тут встречаются плазматические клетки.

Рис. 2. Строение перовой бляшки: 1-мышечный слой слизистой оболочки; 2-лимфатические сосуды; 3-центр размножения; 4-фолликул; 5-кишечная ворсинка; 6-эпителий, ассоциированный с фолликулом; 7-купол; 8-М-клетка; 9-крипты Либеркюна.

Среди В-лимфоцитов, которые заселяют групповые лимфоидные фолликулы, большинство несет на своей поверхности IgA. Среди Т-лимфоцитов количественно преобладают функционально зрелые αβТ-клетки (95%), большая часть которых экспресирует маркер СD4 и вдвое меньшая часть - маркер СD8.

В перовых бляшках происходит праймирование наивных Т - и В-лимфоцитов - активация и пролиферация, а также программирование путей их дальнейшей дифференцировки для обеспечения развития в слизистой оболочке ответа с преобладанием образования IgA. Праймирование лимфоцитов обеспечивается эпителием, который выстилает слизистую оболочку в участке купола, непосредственно над самим фолликулом, и содержит уникальные микроскладчатые клетки - М-клетки, которые называют фолликулоассоциирующими клетвами (Рис.2,3). От поверхности М-клеток в просвет кишки выходят небольшие отростки, которые формируют многочисленные микроскладки. В противоположном к просвету участке М-клеток имеются карманы, образованные глубокими инвагинациями плазматической мембраны. В них содержатся Т - и В-лимфоциты, дендритные клетки и макрофаги [4].

М-клетки выполняют специализированную функцию - транспортирование растворенных и корпускулярных агентов из просвета кишки в середину лимфоидного фолликула. Захваченный М-клеткой вследствие эндоцитоза или фагоцитоза антиген транспортируется с помощью везикулы в карман, где он представляется Т-клеткам, оттуда - в субэпителиальную лимфоидную ткань, где индуцирует местный иммунный ответ с образованием антител изотипа А.

Рис.3. М-клетки кишечного эпителия. Видно две М-клетки, окруженные резорбционными клетками, к поверхности М-клеток прилегают бактерии.

Известно, что М-клетки могут сами представлять агенты. Кроме того, они секретируют цитокины, с помощью которых приходят в действие Т - и В-лимфоциты, ДК, а в условиях патологии еще и воспалительные клетки (нейтрофилы, эозинофилы). Способность выполнять эти иммунные функции свойственна также М-клеткам, которые локализованы в слизистой оболочке дыхательной, мочеполовой систем, глаз. М-клетки разной локализации несут рецептор типа I для лектина моллюска европейского (Ulex europeus) - UEAI, что является их общим фенотипическим признаком. Следует обратить внимание, что некоторые инфекционные агенты могут длительно приживаться и размножаться в М-клетках, вызывая их гибель, что приводит к образованию некротических язв в эпителие.

1.2 Червеподобный отросток

У человека аппендикс (5-7 см длинной и приблизительно 1см в толщину) придаток слепой кишки (Рис.4). В слизистой оболочке отростка содержится значительное количество лимфоцитов. У особей молодого возраста лимфоциты образуют большие фолликулы, которые в виде почти плотного конгломерата окружают просвет отростка. Из слизистой оболочки они часто погружаются в подслизистую основу. В эпителиальном слое слизистой оболочки отростка в участке локализации фолликулов содержаться М-клетки, которые поглощают антигены. С возрастом в отростке. Как и в других лимфатических органах, происходит атрофия лимфоидной ткани с практически полным исчезновением фолликулов.