Патоморфология хронического гепатита

Хронический гепатит (ХГ) – хроническое воспалительное заболевание печени продолжительностью 6 и более месяцев, морфологически характеризующееся дистрофией и некрозами гепатоцитов, воспалительной инфильтрацией с преобладанием лимфоцитов преимущественно портальных трактов, фиброзом.

В 1994 г. на Международном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе была принята новая классификация хронического гепатита:

Хронический гепатит В

Хронический гепатит В и D

Хронический гепатит С

Аутоиммунный гепатит

Криптогенный гепатит (хронический гепатит неклассифицированный как вирусный или аутоиммунный)

Хронический лекарственный гепатит

Хронический наследственный гепатит:

а) при недостаточности α1-антитрипсина

б) при болезни Вильсона-Коновалова

Современная классификация хронического гепатита требует от клиницистов и патоморфологов учитывать три категории его оценки: этиологический фактор, степень активности процесса, стадию заболевания.

Следует также отметить, что в настоящей классификации отсутствует хронический алкогольный гепатит, включенный в Международной классификации болезней (МКБ) в состав хронической алкогольной болезни (печеночной формы).

Среди различных этиологических вариантов первичных ХГ наибольшее значение придается вирусным гепатитам В, В и D, С. При этом следует помнить, что перечень вирусных форм этим не ограничивается. Появились публикации о ХГ G, E и даже А, что ранее полностью отрицалось.

Для определения этиологии ХГ патоморфологи используют прямые и непрямые (косвенные) морфологические маркеры – совокупность изменений в клетках и тканях органа, которые возникают при внедрении и под воздействием этиологического фактора, а их обнаружение позволяет установить этиологию процесса. К прямым маркерам относят этиологические агенты или их компоненты, выявляемые в тканях (клетках), а к непрямым – характерные для определенной этиологии тканевые или клеточные изменения.

Прямые морфологические маркеры этиологии ХГ

К прямым морфологическим маркерам вирусных ХГ относят частицы вируса и его антигены, для выявления которых необходимо использование электронно-микроскопического, иммуногистохимического и/или иммунофлюоресцентного методов.

При лекарственном и алкогольном ХГ прямые маркеры отсутствуют, а заключение делается на основе анамнестических данных при наличии непрямых маркеров заболевания.

При постановке диагноза аутоиммунного ХГ необходимо учитывать избирательный эффект иммунодепрессивной терапии и обнаружение в сыворотке крови больных высокого уровня иммуноглобулинов и аутоантител, включая антитела к специфическому печеночному протеину (LSP).

При наследственном ХГ, развивающемся преимущественно в младенческом и раннем детском возрасте, могут определяться следующие основные клинико-лабораторные признаки: 1) снижение активности сыворотки против трипсина – недостаточность 1-антитрипсина; 2) чрезмерное накопление меди в различных тканях с концентрацией церулоплазмина в сыворотке крови меньше чем 1:3 ммоль/л – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание с первичным дефектом печени (болезнь Вильсона-Коновалова).

Непрямые морфологические маркеры этиологии ХГ

I. Вирусные гепатиты:

Среди вирусных гепатитов непрямые маркеры выделены при ХГ В и С, патоморфологическая диагностика остальных форм возможна только при выявлении прямых маркеров.

Для ХГ В морфологическими маркерами являются:

1) “матово-стекловидные” гепатоциты – крупные клетки с бледноэозинофильной мелкозернистой цитоплазмой со смещенным к периферии ядром; при иммуногистохимическом и иммунофлюоресцентном исследовании в их цитоплазме обнаруживается HbsAg;

2) “песочные ядра” – хроматин располагается по периферии, центральная просветленная часть ядра представлена мелкогранулярными эозинофильными включениями; при иммуногистохимическом и иммунофлюоресцентном исследовании в ней обнаруживается HbcAg;

3) тельца Каунсильмена – четко отграниченные гомогенные, эозинофильные образования без ядер или с их остатками, возникающие в результате коагуляционного некроза печеночных клеток;

4) белковая гидропическая дистрофия гепатоцитов до баллонной;

5) очаги колликвационного некроза (фокальные интралобулярные; ступенчатые – очаговые некрозы перипортальных зон печеночных долек, чередующиеся с сохранными участками, как правило, инфильтрированными воспалительными клеточными элементами, периферия печеночной долька и разрушенная пограничная пластинка портального тракта прибретают извитой, ступенчатый вид; мостовидные – протяженные некротические “дорожки”, соединяющие соседние структуры: порто-портальные, порто-центральные, центро-центральные и транслобулярные; субмассивные – некрозы, захватывающие большую часть одной или нескольких долек; массивные – обширные некрозы ткани печени до целой доли);

6) лимфогистиоцитарная инфильтрация с примесью плазматических клеток и полиморфноядерных лейкоцитов.

Для ХГ С косвенными морфологическими маркерами являются:

1) сочетание жировой дистрофии гепатоцитов с гидропической (преобладает жировая);

2) тельца Каунсильмена;

3) гетерогенность гепатоцитов;

4) лимфоцитарная инфильтрация портальных трактов и долек с образованием лимфоидных фолликулов, иногда с реактивными центрами;

5) активация синусоидальных клеток с образованием цепочек лимфоцитов внутри синусоидов;

6) поражение желчных протоков (деструкция, пролиферация, склероз).

II. Аутоиммунный (“люпоидный”) гепатит

Аутоиммунный гепатит (АГ) впервые был описан H.Kunkel с соавт. в 1951 г. у молодых женщин. В связи с частым обнаружением LE-клеточного феномена в сочетании с системными поражениями заболевание было названо “люпоидным” гепатитом.

В сыворотке крови больных обнаруживаются аутоантитела: антиядерные, аутоантитела против мембранных аутоантигенов гепатоцитов, включая LSP. Кроме них выявляются антитела против вирусных антигенов (кори, краснухи). Антиген LSP способен индуцировать реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Доказана связь развития АГ с иммунопатологическими реакциями с участием антигенов HLA-A, HLA-B8, HLA-B12, DRW3 у молодых женщин до 30 лет. Эти данные указывают на роль Х-ромосомы и половых гормонов, главным образом эстрогенов, в патогенезе АГ. При этой форме ХГ эффективна иммунодепрессивная терапия.

Морфологическими маркерами АГ являются:

1. частое обнаружение LE-клеточного феномена – полиморфноядерные лейкоциты и макрофаги с внутрицитоплазматическим фагоцитированным поврежденным клеточным ядром;

2. внепеченочные поражения, свойственные системной красной волчанке;

3. выраженная воспалительная инфильтрация печени с преобладанием плазматических клеток;

4. преобладание признаков высокой степени активности с частым развитием мостовидных некрозов;

5. образование гепатоцитами в перипортальных зонах гландулярных (железистых) структур;

6. воспаление мелких желчных протоков и холангиол портальных трактов;

7. лимфоциты инфильтрата нередко образуют в портальных трактах лимфоидные фолликулы;

III. Хронические гепатиты лекарственной этиологии

Медикаменты, вызывающие поражение печени (гепатотоксины), делят на истинные и гепатотоксины идиосинкразии. Истинные гепатотоксины, в свою очередь, подразделяют на две группы: прямого и опосредованного действия. В настоящее время препараты первой группы истинных гепатоксинов не применяются – хлороформ, карботетрахлорид и др. Гепатотоксины опосредованного действия могут быть цитотоксическими, холестатическими и канцерогенными.

Среди гепатотоксинов идиосинкразии одни вещества вызывают в печени аллергические реакции с гранулематозом, эозинофилией и сыпью, другие – альтеративные изменения печени в результате воздействия токсических метаболитов (изониозида, ипрониазида и др.).

Лекарственные поражения могут приводить к развитию любого из известных заболеваний печени. При этом морфологическая картина однотипна и почти не зависит от этиологии. Для постановки диагноза ятрогенного заболевания печени имеют значение анамнез, лабораторный анализ функций печени, доза и длительность приема гепатотоксических препаратов. Галотан, изониозид, ацетоминофен способны вызывать центролобулярные и массивные некрозы печени; альфа-метилдофа – острый или хронический гепатит; альфа-метилдофа, салицилаты, метотрексат, этанол и винилхлорид – хронический гепатит с развитием выраженного фиброза вплоть до цирроза; анаболические и противозачаточные стероиды – холестаз, пелиоз и тромбоз печеночных вен.

Следует также отметить, что практически все лекарственные препараты вызывают адаптационные изменения печени, не сопровождающиеся функциональными нарушениями: гиперплазия гладкой эндоплазматической сети гепатоцитов, образование липофусцина и гемосидерина.

Морфологическими маркерами лекарственного ХГ являются:

1) жировая дистрофия гепатоцитов;

2) очаги колликвационного некроза вокруг центральных вен;

3) воспалительный инфильтрат со значительным числом эозинофильных лейкоцитов;

4) неспецифические гранулемы;

5) поражение желчных ходов с дистрофическими изменениями их эпителия;

6) холестаз в перипортальных отделах долек;

7) пелиоз – токсическое расширение синусоидов.

IV. Хронические наследственные гепатиты

Патология печени развивается почти при всех видах нарушений обмена веществ, однако выраженные изменения возникают лишь при некоторых наследственных метаболических заболеваниях:

а) Недостаточность 1-антитрипсина:

Определение этого генетического дефекта крайне важно, так как он часто приводит к тяжелым заболеваниям печени, возникающим в младенческом и раннем детском возрасте.

Большая часть гликопротеина 1-антитрипсина синтезируется в гепатоцитах. Этот фермент обнаруживается в зведчатых ретикулоэндотелиоцитах (ЗРЭ), эпителии желчных протоков и др. При недостаточности этого фермента в расширенных цистернах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов накапливаются вещества подобные 1-антитрипсину и обладающие антигенными свойствами. В гистологических препаратах эти вещества выявляются при окраске гематоксилином и эозином в виде эозинофильных “шаров”, положительно окрашивающихся при ШИК-реакции.

У новорожденных этот генетический дефект может сопровождаться “чистым” холестазом, как при окклюзии внепеченочных желчных ходов, или гепатитом с гигантоклеточной трансформацией гепатоцитов, содержащих 3–4 ядра. Иногда поражение печени проявляется в полугодовалом возрасте, при этом характерна гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков, сужение и многочисленность внепеченочных. Возможно раннее развитие цирроза печени (в возрасте до 1,5 месяцев), но чаще – в течение нескольких лет.

Патогенез поражения печени при недостаточности 1-антитрипсина точно не известен. Считается, что при этом генетическом дефекте печень теряет способность предотвращать цитотоксическое действие протеаз различного происхождения (вирусного, бактериального, элементов воспалительного инфильтрата).

Морфологические признаки ХГ при недостаточности 1-антитрипсин

1. в цитоплазме гепатоцитов образуются ШИК-позитивные ацидофильные “шары” (глобули), которые чаще располагаются в перипортальных гепатоцитах и иногда после слияния могут оттеснять клеточное ядро;

2. разнообразный характер поражения печени: “чистый” холестаз новорожденных, гепатит, цирроз, латентно развивающийся “криптогенный” цирроз в зрелом возрасте;

3. наряду с различной степенью выраженности некроза и воспалительной инфильтрацией портальных трактов появляются гигантские многоядерные гепатоциты с 3–4 ядрами;

4. возможно развитие слабо выраженного стеатоза, гемосидероза перипортальных гепатоцитов и пролиферация ЗРЭ;

5. в случаях проявления поражений печени в 4–5-месячном возрасте характерна гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков;

6. цирроз печени может развиться очень рано (через 1,5 месяца), в большинстве случаев в возрасте нескольких лет, а иногда в зрелом возрасте; обычно цирроз мелкоузловой, при прогрессировании переходит в крупноузловой, иногда наблюдается цирроз билиарного типа;

7. могут обнаруживаться тельца Мэллори – эозинофильные массы различной (лентовидной, глобулярной, сетчатой, неправильной) формы, которые локализуются в цитоплазме гепатоцитов, обычно вблизи ядра, при гибели клетки могут располагаться внеклеточно;

8. больные зрелого возраста страдают и заболеваниями легких;