94953 (Сучасні тенденції в галузі створення удосконаленої вакцини для посилення та активізації імунної системи в педіатрії)

СУЧАСНІ ТЕНДЕНЦІЇ В ОБЛАСТІ СТВОРЕННЯ УДОСКОНАЛЕНИХ АД'ЮВАНТІВ ДЛЯ ПОСИЛЕННЯ АКТИВІЗАЦІЇ

ІМУННОЇ ВІДПОВІДІ У ПЕДІАТРІЇ

ЗМІСТ

Вступ

Огляд літератури

РОЗДІЛ 1. НОВІ ПІДХОДИ ДО СТВОРЕННЯ ВАКЦИН

1.1 Загальна характеристика ад’ювантів

1.2 Механізм дії ад’ювантів

1.3 Характеристика та біологічні властивості вакцин

1.4 Bплив ад'ювантів мікробного похождення на імунну систему

1.5 Застосування адювантів в експериментальних дослідженнях та практиці

РОЗДІЛ 2 МЕТОДИ ТА ОРГАНІЗАЦІЯ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Методи дослідження

2.2 Організація дослідження та характеристика обстеженого контингенту

РОЗДІЛ 3. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА

3.1 Оцінка клінічних проявів

3.2 Механізм дії рібомуніла

3.3 Динаміка імунологічних показників

3.4 Аналіз змін ферментативної активності клітин лімфоїдного ряду

3.5 Обговорення результатів дослідження

РОЗДІЛ 4. ОБГРУНТУВАННЯ ПЕРСПЕКТИВНИХ НАПРЯМКІВ КОМПЛЕКСНОГО ЗАСТОСУВАННЯ АД'ЮВАНТІВ

ЗАКЛЮЧЕННЯ

ВИСНОВКИ

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

ВСТУП

Ускладнення епідеміологічної ситуації при умові зниження популяційного імунітету та відповідній соціально-економічній ситуації може виникнути будь в якій країні [2,8]. Тому цілком природно, що серед дослідників існує зростаючий інтерес до підвищення ефективності традиційних вакцин та створення захисних композицій з активністю, які могли б покращити локальний захист організму проти збудників деяких інфекційних захворювань [14,16]. Як відомо, навіть високий рівень антитоксичного імунітету не захищає від інфікування, отже, це визначає необхідність корекції імунітету не лише за допомогою анатоксину, але й бактеріальних антигенів [19].

Стан імунологічної резистентності виступає одним з головних етіопатогенетичних чинників при багатьох хворобах інфекційного та неінфекційного ґенезу. З огляду на це, одним з важливих принципів сучасної терапії вважається її комплексність із застосуванням в разі необхідності диференційованої імунокорекції.

В області застосування нових імуномодуляторів відмічається повільний, але неухильний прогрес та відбувається помітне зрушення - перехід від використання препаратів, отриманих хімічним шляхом, в напрямку сполук природного походження або їх аналогів: рекомбінантних цитокінів, моноклональних антитіл та генної терапії. Звичайно потреба стимулювання імунної системи виникає при розвитку імунної недостатності, тобто при тих станах, які супроводжуються пригніченням функціональної активності ефекторних клітин імунного захисту [20,28].

Імуностимулятори утворюють групу лікарських засобів, дія яких спрямована на посилення імунної відповіді. До них можуть належати не лише фармакологічні форми, але й харчові добавки, адьюванти та інші агенти, які прискорюють або збільшують інтенсивність імунних процесів. В якості стимуляторів імунітету при вакцинації дітей та отримання сироваток останнім часом використовують природні або штучні речовини, що володіють вираженими імуномодулюючими властивостями (ад'юванти) [22,29].

Єдиними ад'ювантами, які в даний час дозволені для використання в більшості країн, є гідрат окису алюмінію і фосфат алюмінію, які протягом багатьох років використовувалися для підвищення реакції антитіл, наприклад, на токсоїд дифтерії та столбняка. Тому проблема розширення арсеналу таких лікарських засобів та подальше з’ясування відомостей про імунотропні властивості вже відомих речовин вважається вельми актуальною.

Актуальність дослідження визначила мету роботи.

Об’єкт – рібомуніл, як ад'ювант, для посилення активізації імунної відповіді у педіатрії.

Предмет – клінічні прояви рібомуніла в педіатрії.

Мета роботи – оцинити дию рібомуніла, як ад'юванта, для посилення активізації імунної відповіді у педіатрії.

Завдання роботи:

1) Вивчити і проаналізувати сучасні літературні джерела з проблеми створення удосконалених ад'ювантів для посилення активізації імунної відповіді.

2) Вивчити характеристику та біологічні властивості вакцин.

3) Дати характеристику механізмам лікувальної дії ад'ювантів мікробного похождення на імунну систему на прикладі дії рібомуніла.

4) Проаналізувати динаміку імунологічних показників в педіатрії при застосуванні рібомуніла.

Для досягнення поставленої мети і вирішення завдань дослідження у роботі був використаний комплекс методів.

Методи:

1. Теоретичний: аналіз, синтез та узагальнення даних спеціальної науково-методичної літератури по проблемі створення удосконалених ад'ювантів для посилення активізації імунної відповіді.

2. Емпіричний: cпостереження результатів дії ад'ювантів мікробного похождення на імунну систему в педіатрії.

3. Статистичний: кількісна та якісна обробка отриманих даних за допомогою статистики.

ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

В імунології в якості ад'ювантів служать мінеральні сорбенти і масла, цілі бактеріальні клітини (Cоrynеbаctеrіum pаrvum, Bоrdеtеllа pеrtussіs, вакцина БЦЖ-бацили Кальмета і Герена), деякі синтетичні з'єднання - поліаніони, полінуклеотіди або їх суміші [29].

Найбільш поширений при імунізації (отриманні сироваток) до розчинних та карпоскулярних антигенів - повний ад'ювант Фрейда (до складу якого входять ланолін, вазелинове масло і забиті мікобактерії туберкульозу) і квілА. Однак ад'ювант Фрейда викликає утворення гранульом у точках ін'єкції, через що він непридатний для приготування вакцин для людини.

Однак гідроокісь алюмінію у ряді випадків призводить до утворення гранульом. З цих причин зроблено багато спроб розробки ад'ювантов з ефективністю ад'юванта Фрейда, але без небажаних ефектів [35,37,38].

Велика надія також покладається на синтетичні низькомолекулярні з'єднання, що є хімічними аналогами бактеріальних структур, які мають іммунорегуляторну активність. Список таких ад'ювантов відкриває мураміл діпептід (МДП) - копія виявленого в стінці мікобактерій з'єднання, що володіє вираженою здатністю модулювати імунологічну реактивність [39].

Останнім часом велику увагу приділяють роботам, в яких у якості ад'ювантів використовують розчини ліпосом. В результаті експериментів було встановлено підвищення вироблення антитіл при імунізації морських свинок антигеном, укладеним в ліпосоми порівняно з водним розчином антигену. Крім того, були перевірені вакцини властивості ліпосомального комплексу вірусу інфлюенції. Даний комплекс індукував високий титр і показав гарний ад'ювантний ефект [36].

Неспецифічні коливання імунологічної реактивності хазяїна здатні викликати як представники патогенних, так і умовно-патогенних для людини бактерій. Серед досліджених в цьому відношенні мікроорганізмів можна назвати Еshеrіchіа cоlі, Sаlmоnеllа typhі, Sаlmоnеllа еntеrіtіdіs, Klеbsіеllа pnеumоnіае, Vіbrіо chоlеrае, Psеudоmоnаs аеrugіnоsа, Bоrdеtеllа pеrtussіs, Mycоbаctеrіum bоvіs, Cоrynеbаctеrіum pаrvum, Sеrrаtіа mаrcеscеns, Strеptоcоccus hаеmоlytіcus, Stаphylоcоccus аurеus, представники бруцел, лактококків та ін. Всі вони, за даними літератури, в залежності від умов експерименту, здатні як стимулювати, так і пригнічувати неспецифічний імунітет. Зазначається, що різні компоненти бактеріальної клітини володіють різною імуномодулюючою активністю. Бактеріальні імуномодулятори обумовлюють зміни імунної відповіді не лише іn vіvо, але й іn vіtrо [28]. Сьогодні запропоновані різні класифікації імунотропних фармакологічних засобів, які розподіляють препарати:

− за характером їх впливу на імунну систему;

− за механізмом їх дії;

− за їх походженням та хімічним складом.

За характером впливу розрізняють імунотропні препарати 4 великих груп: імуномодулятори, імунокоректори, імуностимулятори та імунодепресанти [33,34]. Згідно іншим класифікаціям [7,19] усі імунотропні лікарські засоби прямої дії об’єднують в одну велику групу імуномодуляторів (ІМ), серед яких вже виділяють імуностимулятори, імунодепресанти та імунокоректори.

Однак питання по вивченню ад'ювантних структур та їх застосуванню у педіатрії залишаються відкритими через дорожнечу, нестабільність і реактогенність більшості наявних ад'ювантів.

РОЗДІЛ 1 НОВІ ПІДХОДИ ДО СТВОРЕННЯ ВАКЦИН

1.1 Загальна характеристика ад’ювантів

Ад'юванти можуть бути класифіковані відповідно до їх хімічної природи і процесом створення вакцини. Перше сімейство включає штучні компоненти, які містять мінеральні солі, хімічні модулятори та носії, такі як ліпосоми та емульсії.

Друге сімейство представлено компонентами, які екстраговані з натуральних продуктів, таких як рослини або мікроорганізми. Останнє сімейство, нещодавно отримане за допомогою біотехнологій, містить рекомбінанти або очищені протеїни, що володіють специфічною біологічної активністю, наприклад, Цитокіни [5,10].

Всім ад'ювантам притаманні, як переваги, так і недоліки в процесі з'єднання з антигенами при розробці рецептури вакцини. В даний час основними ад'ювантами, які використовуються в технології виготовлення вакцин є ємульсіі і солі алюмінію.

За походженням, імуномодулятори звичайно розподіляють на 3 групи: полімерні (або синтетичні), екзогенні та ендогенні [28].

1.2 Механізм дії ад’ювантів

Існує декілька рівнів дії імуномодуляторів:

- вплив на процеси проліферації та диференціювання клітин-попередників;

- вплив на транспорт клітин з первинних лімфоїдних органів до вторинних, з лімфоїдних органів в кровоток та з кровотоку в тканини;

- вплив на процеси розпізнавання антигену та його презентації, на процеси активації та клональної селекції;

- вплив на функціональну активність ІКК, зокрема на продукцію та секрецію ними цитокінів;

- вплив на експресію рецепторів, зокрема цитокінових, та на шляхи передачі сигналів від рецепторів до ядра клітини, а також на транскрипційні фактори [20,21].

1.3 Характеристика та біологічні властивості вакцин

У залежності від природи іммуногена вакцини підрозділяються на:

1. цільномікробні чи цільновіріонні, що складаються з мікроорганізмів, відповідно бактерій чи вірусів, які зберігають у процесі виготовлення свою цілісність;

2. хімічні вакцини з продуктів життєдіяльності мікроорганізму (класичний приклад – анатоксини) чи його інтегральних компонентів, т.зв. субмікробні чи субвіріонні вакцини;

3. генно-інженерні вакцини, що містять продукти експресії окремих генів мікроорганізму, напрацьовані в спеціальних клітинних системах;

4. химерні, чи векторні вакцини, у яких ген, що контролює синтез протективного білка, убудований у нешкідливий мікроорганізм у розрахунку на те, що синтез цього білка буде відбуватися в організмі щепленого і, нарешті,

5. синтетичні вакцини, де в якості іммуногена використовується хімічний аналог протективного білка, отриманий методом прямого хімічного синтезу.

Класифікація вакцин:

1. Інактивовані (убиті) вакцини

Інактивовані вакцини одержують шляхом впливу на мікроорганізми хімічним шляхом чи нагріванням. Такі вакцини є досить стабільними і безпечними, тому що не можуть викликати реверсію вірулентності. Вони часто не вимагають збереження на холоді, що зручно в практичному використанні. Однак у цих вакцин мається і ряд недоліків, зокрема, вони стимулюють більш слабку імунну відповідь і вимагають застосування декількох доз (бустерні імунізації).

1. Живі вакцини

Вони містять ослаблений живий мікроорганізм. Прикладом можуть служити вакцини проти поліомієліту, кору, паротиту, чи краснухи туберкульозу. Можуть бути отримані шляхом селекції (БЦЖ, грипозна). Вони здатні розмножуватися в організмі і викликати вакцинальний процес, формуючи несприйнятливість. Прикладом живих вакцин можуть служити вакцини для профілактики краснухи (Рудивакс), кору (Рувакс), поліомієліту (Поліпро Себин Веро), туберкульозу, паротиту (Имовакс Орейон). Живі вакцини випускаються в ліофілізованому виді (крім полиомиелитной).

3. Корпускулярні вакцини

- являють собою чи бактерії віруси, інактивированні хімічним (формалін, спирт, фенол) чи фізичним (тепло, ультрафіолетове опромінення) впливом. Прикладами корпускулярних вакцин є: коклюшна (як компонент АКДС і Тетракок), антирабическая, лептоспирозная, грипозні цельновирионні, вакцини проти енцефаліту, проти гепатиту А (Аваксим), інактивирована полиовакцина (Имовакс Поліпро, чи як компонент вакцини Тетракок).

4. Хімічні вакцини

Містять компоненти клітинної чи стінки інших частин збудника, як наприклад в ацеллюлярній вакцині проти коклюшу, коньюгированной вакцині проти гемофільної інфекції чи у вакцині проти менінгококкової інфекції.