94419 (Чутливість деяких патогенних мікроорганізмів до антибіотиків цефалоспоринів ІІІ покоління), страница 7

Класифікація пневмонії, яка найбільш повно відображає особливості її перебігу та дозволяє вибрати етіотропну терапію, безумовно, повинна грунтуватись на етіологічному принципі. Однак на практиці своєчасна етіологічна діагностика пневмонії ускладнена через недостатню інформативність та значну тривалість традиційних мікробіологічних досліджень.

У багатьох країнах світу, в тому числі й в Україні, використовують класифікацію, що враховує умови виникнення захворювання, особливості інфікування тканини легень, а також стан імунної реактивності організму хворого. Це дозволяє з досить високим ступенем імовірності передбачити можливого збудника захворювання. За цією класифікацією виділяють такі види пневмонії:

– негоспітальна (позалікарняна, розповсюджена, амбулаторна) – пневмонія, що виникла поза лікувальним закладом;

– нозокоміальна (госпітальна) – пневмонія, що виникла через 48 год і пізніше після госпіталізації хворого до стаціонару за відсутності будь-якого інфекційного захворювання в інкубаційний період на час госпіталізації хворого;

– аспіраційна;

– пневмонія в осіб з тяжкими порушеннями імунітету (природжений імунодефіцит, ВІЛ-інфекція, ятрогенна імуносупресія).

Найбільше практичне значення має поділ пневмонії на негоспітальну (набуту поза лікувальним закладом) та нозокоміальну (набуту в лікувальному закладі). Такий поділ не пов'язаний із тяжкістю перебігу захворювання, а основним та єдиним критерієм розподілу є те оточення, в якому розвинулася пневмонія. Крім того, залежно від тяжкості розрізняють пневмонії легкого, середньо-тяжкого та тяжкого перебігу. Однак досі не вироблено чітких критеріїв щодо розподілу пневмонії легкого та середньо-тяжкого перебігу. Оскільки обсяг діагностичних та лікувальних заходів при пневмонії такого ступеня тяжкості майже однаковий, доцільно об’єднати їх в одну групу – пневмонію з нетяжким перебігом. Ознаки тяжкого перебігу НП, які мають вирішальне значення у виборі місця лікування хворого, обсягу діагностичних досліджень та тактики антимікробної терапії, наведені далі.

Інфекціоніст (3-й учень). Етіопатогенез пневмонії. Протиінфекційний захист нижніх дихальних шляхів здійснюється за допомогою механічних факторів (аеродинамічна фільтрація, розгалуження бронхів, надгортанник, кашель та чихання, коливальний рух війок миготливого епітелію слизової оболонки бронхів), а також механізмів неспецифічного та специфічного клітинного і гуморального імунітету. Причинами розвитку запальної реакції в респіраторних відділах легень можуть бути як зниження ефективності захисних механізмів макроорганізму, так і масивність дози мікроорганізмів та/або їх підвищена вірулентність.

Виділяють чотири шляхи інфікування, які з різною частотою зумовлюють розвиток пневмонії:

– аспірація вмісту ротоглотки;

– вдихання аерозолю, що містить мікроорганізми;

– гематогенне поширення мікроорганізмів з позалегеневого вогнища інфекції (ендокардит з ураженням тристулкового клапана, септичний тромбофлебіт вен таза);

– безпосереднє поширення інфекції з уражених тканин сусідніх органів (наприклад, абсцес печінки) або внаслідок інфікування під час проникних поранень грудної клітки.

Аспірація вмісту ротоглотки – основний шлях інфікування респіраторних відділів легень при НП. За нормальних умов ряд мікроорганізмів, наприклад Streptococcus рnеumonіае, можуть колонізувати ротоглотку, але нижні дихальні шляхи залишаються при цьому стерильними. Мікроаспірація вмісту ротоглотки – фізіологічний феномен, який відбувається у 40-70% здорових осіб під час сну. Однак кашльовий рефлекс, відрегульований механізм мукоциліарного кліренсу, антибактеріальна активність альвеолярних макрофагів та секреторних імуноглобулінів забезпечують елімінацію інфікованого секрету з нижніх дихальних шляхів та їхню стерильність. У разі порушення цих механізмів «самоочищення» трахеобронхіального дерева, наприклад при респіраторній вірусній інфекції, коли порушується функція війок епітелію бронхів та знижується фагоцитарна активність альвеолярних макрофагів, створюються сприятливі умови для розвитку пневмонії. В окремих випадках самостійним патогенетичним фактором можуть бути масивність дози мікроорганізмів або проникнення до респіраторних відділів легень навіть поодиноких високовірулентних мікроорганізмів, стійких до дії захисних механізмів макроорганізму, що також призводить до розвитку пневмонії. Інгаляція аерозолю, який містить мікроорганізми, – менш поширений механізм розвитку пневмонії і має основне значення при інфікуванні облігатними мікроорганізмами, наприклад Legionella spp.

Ще менше значення (за частотою виявлення) мають гематогенне (наприклад, Staphylococcus spp.) та безпосереднє поширення збудника з вогнища інфекції.

У сучасних рекомендаціях по лікуванню хворих на НП підкреслюється бажаність встановлення етіологічного діагнозу для обгpунтування призначення етіотропної терапії, що суттєво підвищує вимоги до рівня мікробіологічного дослідження клінічного матеріалу, отриманого у хворих. Однак майже у 50% пацієнтів навіть за умови використання всіх можливих методів дослідження не вдається визначити етіологію захворювання (з урахуванням атипових, вірусних та анаеробних збудників). Це зумовлено як відсутністю доступного тесту, за допомогою якого можна ідентифікувати всі потенційні збудники захворювання, так і наявністю обмежень у кожного із застосованих тестів. Наприклад, для виявлення більшості мікроорганізмів використовують методи бактеріоскопії пофарбованого за Грамом мазка мокротиння та посів мокротиння на відповідні живильні середовища. Однак ці тести не придатні для виявлення Mycoplasma рnеumоnіае, Chlamydophyla (Chlamydia) рnеumоnіае, Legionella spp. та деяких інших збудників. Крім того, необхідно враховувати можливу наявність змішаної інфекції, а саме поєднання типових бактеріальних (наприклад, Streptococcus рnеumоnіае) та атипових збудників (Mycoplasma рnеumоnіае, Chlamydophyla рnеumоnіае, Legionella spp.), що спостерігається в 10-40% випадків.

З урахуванням наведених особливостей патогенезу пневмонії очевидно, що її етіологія пов'язана з мікрофлорою верхніх дихальних шляхів. Серед численних видів мікроорганізмів, які колонізують верхні дихальні шляхи, тільки деякі (з підвищеною вірулентністю) здатні у разі проникнення до респіраторних відділів легень зумовлювати розвиток запальної реакції навіть при мінімальних порушеннях захисних механізмів. Залежність видового складу мікрофлори верхніх дихальних шляхів від характеру навколишнього середовища, в якому перебуває індивід, його віку та загального стану здоров'я дає можливість прогнозувати етіологію пневмонії.

Склад збудників НП має деякі відмінності у пацієнтів залежно від тяжкості перебігу захворювання та відповідно від необхідного місця проведення лікування – амбулаторно чи в умовах стаціонару (терапевтичне відділення або відділення реанімації та інтенсивної терапії – ВРІТ).

У пацієнтів з НП нетяжкого перебігу, які не потребують госпіталізації, етіологія захворювання вивчена недостатньо через незначну кількість відповідних досліджень. У хворих цієї категорії частота етіологічно неверифікованої пневмонії становить 40-50%. При засіві мокротиння частіше (у 9-36% випадків) виявляють Streptococcus рnеumоnіае. Однак результати серологічних досліджень свідчать про суттєве значення Mycoplasma рnеumоnіае (в 13-37% випадків) та Chlamydophyla рnеumоnіае (до 17%). В 5-10% випадків збудником НП є Haemophilus influenzae, в 0,4-2,8% – Legionella spp., у 0,2-1,3%– грамнегативні ентеробактерії, в 10-13% – віруси.

У 20-70% хворих на НП, які потребують госпіталізації у відділення терапевтичного профілю, не вдається визначити збудників захворювання. За даними позитивних результатів мікробіологічного дослідження, домінуючим патогеном є Streptococcus рnеumоnіае (у 11-39% випадків), рідше визначають Haemophilus influenzae (у 4,0-9,5%), Legionella spp. (у 3,6-7,5%), Моrахеllа (Branhamella) catarrhalis (у 1,2-3,1%), Staphylococcus aureus (у 0,8-3,8%), грамнегативні ентеробактерії (у 1,0-5,3%), Mycoplasma рnеumоnіае (у 4,1-14,6%), Chlamydophyla рnеumоnіае (у 3,1-13,1%) та віруси (у 8,9-12,8%).

Основними збудниками НП тяжкого перебігу, яка загрожує життю пацієнта та є показанням для госпіталізації у ВРІТ, є Streptococcus рnеumоnіае (у 21-22% випадків), Legionella spp. (у 5,5-17,8%), Haemophilus influenzae (у 3,8-5,3%), Staphylococcus aureus (у 7,0-8,7%), грамнегативні ентеробактерії (у 1,6-8,6%), Mycoplasma рnеumоnіае (у 2,0-2,7%) та віруси (у 4,0-9,7%). За наявності у пацієнтів з НП тяжкого перебігу специфічних факторів ризику, наприклад бронхоектазів, серед потенційних збудників може бути Pseudomonas aeruginosa. Однак в 50-60% випадків етіологія НП з тяжким перебігом залишається невстановленою.

Фармацевт (4-й учень). Антибіотикорезистентність основних збудників НП. В останні роки в усіх країнах світу відзначено підвищення резистентності Streptococcus рnеumоnіае. Haemophilus influenzae та Моrахеllа catarrhalis до антибактеріальних препаратів, причому досить часто вони є мультирезистентними, тобто стійкими до антибіотиків трьох класів і більше. Встановлені як загальні, так і регіональні тенденції розвитку антибіотикорезистентності, які слід враховувати при розробленні стратегії і тактики лікування хворих на НП. На жаль, в Україні на сьогодні відсутні достовірні дані щодо антибактеріальної стійкості цих патогенів, тому доцільно враховувати результати досліджень, проведених в інших країнах, у першу чергу в Росії, Чехії, Словаччині та Польщі.

Особливе занепокоєння спеціалістів викликає підвищення резистентності Streptococcus рnеumоnіае до пеніциліну, оскільки такі штами досить часто можуть бути стійкими і до багатьох інших антибактеріальних препаратів. Основний механізм резистентності Streptococcus рnеumоnіае до пеніциліну пов'язаний з появою мутантної ДНК у генах, що кодують пеніцилінзв'язувальні білки (ПЗБ). Модифікація ПЗБ може призводити до розвитку резистентності не тільки до пеніцилінів, а й до інших β-лактамних антибіотиків, наприклад цефалоспоринів. У ряді випадків спостерігається перехресна резистентність між цими групами антибіотиків. Поширеність резистентних пневмококів до антибактеріальних препаратів суттєво відрізняється в різних країнах і навіть у межах однієї країни. За сукупними даними, отриманими в Alexander Pгoject у 2001 р., найбільш високі показники стійкості Streptococcus рnеumоnіае до пеніциліну були виявлені у Гонконгу. При цьому 6% штамів мали проміжний (МПК від 0,1 до 1 мг/л), 73,8% – високий (МПК і 2 мг/л) рівень резистентності. В інших регіонах Азії також відзначали досить високі показники стійкості пневмокока до пеніциліну: в Японії 23,6 та 39,9% штамів були відповідно помірнорезистентними та резистентними, в Сінгапурі – 16,5 та 36,1%, у Саудівській Аравії – 44 та 17,9%.

В Європі найбільш високі рівні резистентності Streptococcus рnеumоnіае до пеніциліну були зареєстровані у Франції (17,2% помірностійких та 45,3% резистентних штамів), Іспанії (9,9 та 37,4% відповідно), Словаччині (15,5 та 15,5% відповідно) та Польщі (5 та 17,2% відповідно). Однак у Чехії стійкість Streptococcus рnеumоnіае до пеніциліну була невисокою (відповідно 1 та 2%). У Росії резистентність Streptococcus рnеumоnіае до β-лактамних антибіотиків, за даними дослідження ПеГАС-І (2005), також не є суттєвою проблемою. Лише 9% штамів збудника були нечутливими до пеніциліну, з яких 7% – помірнорезистентними та 2% – високорезистентними. Чутливість Streptococcus рnеumоnіае до амоксициліну та амоксициліну/клавуланової кислоти становила 99,5%.

Резистентність Streptococcus рnеumоnіае до макролідів, за даними Alexander Project (2001), коливалася від 0,5% у Кенії до 82,2% у Гонконгу. В Європі такі штами виявлені в Чехії в 2%, у Польщі – в 6,7%, у Словаччині – в 11,3%, в Іспанії – в 57,1% і у Франції в 58,1% випадків. За даними дослідження ПеГАС-I (2005), в Росії резистентність цього збудника до макролідних антибіотиків становила 4,4-4,6%, при цьому від 39,1 до 43,5% штамів пневмокока з проміжним рівнем стійкості до пеніциліну були резистентними до макролідів. У Канаді серед штамів Streptococcus рnеumоnіае, чутливих до пеніциліну, резистентність до макролідів становила 4,7%, а серед стійких до пеніциліну – 14,7%, у США – 6,1 та 78,1% відповідно.

Основний механізм резистентності Haemophilus influenzae до β-лактамних антибіотиків полягає в продукуванні β-лактамаз, які гідролізують амінопеніциліни та цефалоспорини І покоління. Решта β-лактамних антибіотиків, як правило, зберігають високу активність по відношенню до цього збудника. За даними дослідження PROTEKT, проведеного в 20 країнах світу в 2001-2006 рр., у середньому 10-15% штамів Haemophilus influenzae продукують β-лактамази. Найбільш високі рівні β-лактамазопозитивних штамів цього збудника були виявлені в Північній Америці (28,7%), Мексиці (23,7%), Саудівській Аравії (24,7%), Сінгапурі (24%), Гонконгу (20%). У той же час у Бразилії висівали 18,6% β-лактамазопозитивних штамів Haemophilus influenzae, у Кенії – 13,5%, у Південній Африці – 7%, в Японії – 8%, а в Європі – 12,3%. На європейському континенті поширеність β-лактамазопродукуючих штамів Haemophilus influenzae коливається в широких межах: від 41,6% у Франції до 0,3% в Росії.

Моrахеllа catarrhalis

На сьогодні встановлено, що 90-100% штамів Моrахеllа catarrhalis продукують β-лактамази, які зумовлюють гідроліз природних і незахищених напівсинтетичних пеніцилінів, а також цефалоспоринів І покоління. Резистентність до макролідів виявляють украй рідко.