94419 (Чутливість деяких патогенних мікроорганізмів до антибіотиків цефалоспоринів ІІІ покоління), страница 2

Промислове виробництво пеніциліну розпочалося в США з 1943 р. під керівництвом Г. Флорі та Н. Хітлі. Вони розробили методи очищення й виділення пеніциліну. Згодом було розшифровано структуру пеніциліну, що відкрило шлях до синтетичного способу виробництва пеніциліну та його похідних. Після відкриття пеніциліну почалася нова ера в розвитку медицини — післяантибіотикова. Висока лікувальна ефективність пеніциліну сприяла активному пошуку нових антибіотиків, який триває й нині. У 1944 р. виділено стрептоміцин, ефективний проти збудника туберкульозу; у 1945 р. — хлортетрациклін, у 1947 р. — хлорамфінекол, які виявилися ефективними проти багатьох грам-позитивних і грамнегативних мікроорганізмів. Кожного року виявляли близько 20 нових антибіотиків і зараз їх нараховується понад 6000. У клінічній практиці використовують 2—3 % антибіотиків, отриманих з природних джерел. Це пояснюється тим, що деякі з них виявилися надто токсичними для макроорганізму або малоефективними. Для удосконалення фармакокінетичної та лікувальної дії природних антибіотиків отримують напівсинтетичні й синтетичні їх аналоги. При цьому "ядро" молекули природного антибіотика зберігають, оскільки воно забезпечує зв'язок антибіотика з мішенню в бактеріальній клітині.

1.2 Джерела добування антибіотиків

Джерелами добування антибіотиків природного походження є плісеневі гриби, актиноміцети, бактерії, а також тканини тварин і рослин. Найактивнішими продуцентами антибіотиків є актиноміцети. З них виділено стрептоміцин, циклосерин, тетрациклін, хлороміцетин, лінкоміцин, ністатин, леворин тощо. З плісеневих грибів виділено пеніцилін, цефалоспорини. Група антибіотиків бактеріального походження має менше практичне значення. До них належать: граміцидин, коліформін, поліміксини. Тканини тварин також містять речовини, які вибірково уражують певні види мікроорганізмів. Це — еритрин (виділяють з еритроцитів різних тварин), екмолін (з луски риби), інтерферони, інтерлейкіни, лізоцим тощо.

Антибіотики, які містяться в рослинах, у 1928 р. відкрив Т.П. Токін [11] і назвав їх фітонцидами. За хімічним складом переважна більшість фітонцидів належить до складних ефірів, тому вони леткі й нестійкі і їх складно виділити в чистому вигляді. До антибіотиків рослинного походження належать: аліцин (часник), іманін (звіробій), хлорофіліпт (листя евкаліпту), рафанін (зерна редиски), хлорелін (хлорелла), уролесан (комбінований рослинний препарат).

При виділенні антибіотиків з мікроорганізмів спочатку шляхом селекції виділяють штами продуцентів антибіотиків, які в сотні разів продуктивніші за "дикі штами". Так, якщо штам Флемінга продукував 2 ОД пеніциліну в 1 мл культуральної рідини, то сучасні штами продукують не менше 10 000 ОД. Оскільки більшість антибіотиків накопичуються в культуральній рідині, то продуценти антибіотиків вирощують протягом 48 год. або кількох діб у 10—50-тонних ферментерах за оптимальних умов для розвитку й розмноження. Після фільтрування культуральної рідини антибіотики виділяють різними методами залежно від їх природи: шляхом екстракції органічними розчинниками або іонообмінними смолами й очищують від домішок.

Антибіотики випускають у стерильних флаконах (порошок або розчин), таблетках, капсулах, а також у вигляді мазі, суспензії.

Біологічну активність перевіряють мікробіологічним методом на тест-культурах мікроорганізмів. Активність пеніциліну перевіряють на тест-культурі S. aureus, більшість антибіотиків — на тест-культурі бацил ґрунту В. subtilis, В. mycoides. Іноді застосовують хімічний метод.

Біологічну активність антибіотиків вимірюють у міліграмах (мг), а також у міжнародних одиницях (ОД — одиниця дії). Для більшості антибіотиків 1 ОД — це 1 мкг чистого препарату, для пеніциліну — 0,6 мкг. 1 ОД пеніциліну — це мінімальна його кількість, яка затримує ріст стандартного штаму стафілокока в 50 мл поживного середовища.

1.3 Значення антибіотиків в медицині

Відкриття пеніциліну й інших антибіотиків привело до революційного перевороту в лікуванні багатьох інфекційних захворювань. Не менше значення антибіотики придбали і для профілактики інфекцій, особливо в хірургії і травматології (при пораненнях, відкритих переломах, опіках і т.д.). Не дивно тому, що хворі часто самі прибігають до лікування антибіотиками, вірячи в їхній "чудодійну" силу. Тут необхідно звернути увагу на те, що жоден антибіотик не діє на "усі хвороби". Наприклад, на хворобі, викликувані вірусами малих розмірів (вірусний грип, поліомієліт, хвороба Боткіна і т.п.), жоден з відомих у даний час антибіотиків скільки-небудь ефективно не діє. Навіть і для лікування бактеріальних захворювань не існує універсального антибіотика, тому що кожен препарат має свій порівняно обмежений спектр дії [12]. Тому при всякому захворюванні, що передбачається лікувати антибіотиками, повинен проводитися ретельний мікробіологічний аналіз, що і покаже, який антибіотик з'явиться найбільш активним проти збудника даного захворювання. У результаті багаторічної практики з'ясувалося, що далеко не байдуже, чи будуть антибіотики призначатися хворому цілеспрямовано або ж безсистемно. Для кожного відомого сьогодні антибіотика описані випадки алергійних реакцій, хоча і випадків, що спостерігаються лише в невеликому числі. Якщо в хворого виявляється підвищена чутливість, його не можна лікувати повторно тим же антибіотиком. Хлорамфенікол, наприклад, може викликати поразки кровотворних органів, на щастя, лише в незначному відсотку випадків; однак їхнє число зростає при тривалому застосуванні препарату. Найбільша ж небезпека неправильного застосування антибіотиків полягає в поширенні хвороботворних мікроорганізмів, стійких до даного антибіотика. Якщо дози антибіотика недостатні, то мікроб може придбати стійкість до нього і виживати як при даних, так і при багаторазово збільшених дозах. Стійкість можуть придбати не тільки збудники гострого захворювання, від якого хворого лікують, але і бактерії, що живуть в організмі як сапрофіти, наприклад Escherіchіa colі. Щоб попередити виникнення стійкості, необхідно точно виконувати наступні вимоги [5].

1. Лікувати антибіотиками випливає лише в тих випадках, коли ясно встановлене, що дане інфекційне захворювання викликане саме мікробами, чуттєвими до даного антибіотика, або ж коли затягування вже початого лікування грозить небезпекою.

2. Ніколи не слід зменшувати дози і не збільшувати запропонованих інтервалів між введеннями або прийомами антибіотика.

3. Ніколи передчасно не припиняти вже почате лікування антибіотиком, тобто продовжувати вводити антибіотик протягом декількох днів після спаду температури хворого до норми.

4. Якщо потрібно застосовувати антибіотик местно у великій кількості, то завжди варто вводити цей препарат одночасно у виді ін'єкцій звичайними дозами або перорально [2].

Навпаки, помилковим є досить розповсюджене уявлення про те, що антибіотики в того самого хворого втрачають свою активність, якщо лікування виробляється кілька разів. Якщо внаслідок неправильних доз не виникла стійкість хвороботворних мікробів і якщо в хворого не розвилася підвищена чутливість до антибіотика, то той самий антибіотик може повторно застосовуватися для лікування з таким же успіхом, як і колись.

1.4 Принципи класифікації та застосування антибіотиків

Антибіотики класифікують за такими основними ознаками: за спектром і спрямованістю біологічної дії, хімічним складом та молекулярним механізмом дії на мікробну клітину.

За спектром дії розрізняють антибіотики вузького й широкого спектра дії. Антибіотики вузького спектра дії активні щодо певної групи мікроорганізмів. Бензилпеніцилін, еритроміцин, олеандоміцин активні переважно щодо грампозитивних мікроорганізмів. Монобактамні антибіотики (азтреонам) активні у відношенні грамнегативних мікроорганізмів. Антибіотики широкого спектра дії (цефалоспорини, фторхінолони, карбапенеми) пригнічують ріст і розмноження грампозитивних і грамнегативних типових та нетипових форм бактерій. Найширший спектр дії характерний для п'яти груп антибіотиків: β-лактамні, фторхінолони, аміноглікозиди, тетрацикліни, хлорамфінекол. Антибіотики можуть спричинювати бактерицидну та бактеріостатичну дію на мікроорганізми. До бактерицидних належать пеніциліни, цефалоспорини, фторхінолони, аміноглікозиди; до бактеріостатичних — левоміцетин, тетрацикліни, макроліти [11].

За спрямованістю біологічної дії антибіотики поділяють на чотири основні групи: антибактеріальні, протигрибкові, противірусні, протипухлинні.

Антибактеріальні антибіотики пригнічують ріст і розвиток бактерій. До цієї групи належить більшість відомих антибіотиків.

Протигрибкові антибіотики специфічно пригнічують ріст патогенних грибів. Для лікування захворювань, спричинених дріжджеподібними грибами, використовують ністатин, леворин, для лікування глибоких і генералізованих мікозів, дерматомікозів — гризеофульвін, амфотерицин Б та інші препарати.

Противірусна активність виражена в інтерферонів, інтерлейкінів. Вони порушують розмноження вірусу в чутливій клітині.

Протипухлинні антибіотики пригнічують розмноження клітин злоякісних пухлин. Рубоміцин ефективний у лікуванні хоріонепітеліоми матки й гострих лейкозів, актиноміцин — аденокарциноми нирки, брунеоміцин — лімфогранулематозу, олівоміцин пригнічує швидкометастазуючі пухлини. Вони блокують транскрипцію або порушують синтез ДНК.

За хімічним складом антибіотики належать до органічних сполук. Це можуть бути ациклічні органічні сполуки — полієни (ністатин, амфотерицин Б); ароматичні гетероциклічні сполуки (гризеофульвін); макроліди містять у молекулі макроциклічне лактонне кільце, пов'язане з одним або кількома вуглеводними залишками (еритроміцин, олеандоміцин, лінкоміцин, кла-ритроміцин — клацид, спіраміцин, азитроміцин — сумамед); антрацикліни (рубоміцин); аміноглікозиди, молекули яких складаються із залишків аміноциклітів та вуглеводів (стрептоміцин, неоміцин, канаміцин, мономіцин, гентаміцин); поліпептиди — білки (граміцидин, поліміксин, лізоцим, коліцини); молекули тетрациклінів (окситетрациклін, метациклін, хлортетрациклін та ін.) складаються з чотирьох конденсованих бензольних кілець з різними радикалами; бета-лактамні антибіотики — гетероциклічні сполуки з бета-лактамним кільцем (пеніциліни, цефалоснорини); до нетрадиційних бета-лактамних препаратів відносять карбапенеми, оксапенеми; глікопептидні антибіотики (ванкоміцин, ристоміцин). Останнім часом широко застосовуються фторхінолони — гетероциклічні сполуки, які містять два конденсованих шестичленних кільця — ципробан, ципрофлок-сацин (ципринол), левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин [13].

За молекулярним механізмом дії на мікробну клітину антибіотики поділяють на групи залежно від мішені в бактеріальній клітині:

порушують синтез клітинної стінки бактерій — пеніцилін, ристоміцин, ванкоміцин, новобіоцин; тому вони більш активні щодо молодих клітин, які ростуть, і не діють на клітини, що перебувають у стадії спокою. Порушуючи синтез пептидоглікану, вони сприяють перетворенню нормальної бактеріальної клітини на L-форму. При видаленні антибіотика мікробна клітина, якщо вона не загинула, з L-форми знову перетворюється на нормальну, що призводить до рецидиву (повернення клінічних ознак хвороби) інфекцій;

порушують синтез білків у бактеріальній клітині на рівні 70S рибосом — тетрацикліни, макроліди, левоміцетин;

пригнічують синтез білків у бактеріальній клітині п одночасно порушують трансляцію генетичного коду — аміноглікозиди;

пригнічують синтез нуклеїнових кислот у бактеріальній клітині та клітинах макроорганізму, трансляцію ДНК — актиноміцини; пригнічують реплікацію ДНК — міаміцин; синтез ДНК — брунеоміцин, рубоміцин; інактивують РНК-полімеразу — рифампіцин, ДНК-гірази (фермент, що упорядковує просторову структуру ДНК у бактеріальній клітині) — хінолони;

порушують цілісність цитоплазматичної мембрани — протигрибкові, полієни руйнують вегетативні клітини патогенних грибів, але не діють на їх спори.

Після визначення хімічної структури більшості антибіотиків було зроблено спроби здійснити їх хімічний синтез. Левоміцетин отримують лише хімічним способом — синтетичний антибіотик, а виробництво хімічним синтезом пеніциліну, граміцидину виявилось економічно недоцільним.

Розроблено методи вдосконалення властивостей природних антибіотиків частковою зміною хімічної структури їх. Так було отримано напівсинтетичні антибіотики. Особливо великих успіхів досягнуто в отриманні напівсинтетичних пеніцилінів та цефалоспоринів — найбільш уживаних антибіотиків [21].

Бензилпеніцилін (відомий під назвою пеніцилін) був отриманий шляхом приєднання бензильної групи до ядра молекули природного пеніциліну (6-амінопеніциланової кислоти — 6-АПК). Бензилпеніцилін має сильну хіміотерапевтичну активність, малотоксичний. Недоліком його є вузький спектр дії, чутливість до пеніцилінази (ферменту бактерій, який руйнує його молекулу), втрата активності в кислому й основному середовищі (руйнується в травному тракті). Шляхом заміни бензильної групи на молекулу іншої органічної сполуки отримано сотні напівсинтетичних пеніцилінів. Саме так отримали пеніциліни, стійкі до пеніцилінази, — метицилін, до кислої реакції шлункового соку — оксацилін, амоксил, ампіцилін. Напівсинтетичні пеніциліни — активні до грампозитивних і грамнегативних мікробів, тобто мають широкий спектр дії.

Цефалоспорини продукуються грибами роду Cephalosporium. Основним структурним компонентом його молекули є 7-аміно-цефалоспоринова кислота, яка за структурою схожа на 6-АПК. Базовим препаратом є цефазолін — бактерицидний препарат широкого спектра дії, стійкий до пеніцилінази, але він виявився малоактивним до менінгокока, синьогнійної палички, бактероїдів. Зміною хімічної структури отримано цефалоспорини II, III і IV поколінь.

Цефалоспорини II покоління (цефаклор, цеамандол, цефокситин, цефуроксим) більш активні до грамнегативної мікрофлори, у тому числі й бактероїдів, ешерихій, клебсієл, протеїв, але менш активні до стафілококів та стрептококів.

Цефалоспорини III покоління (цефотаксим, цефоперазон, цефтазидим, цефтриаксон) мають широкий спектр дії на грам-негативні бактерії, зокрема на гемоглобінофільну паличку, нейсерії, ентеробактерії, синьогнійну паличку, збудника бореліозу (спірохету, що спричинює хворобу Лайма) [22].