94307 (Хіміко-токсикологічне дослідження лікарського препарату "Тетлонг-250"), страница 4
Описание файла
Документ из архива "Хіміко-токсикологічне дослідження лікарського препарату "Тетлонг-250"", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "медицина" из , которые можно найти в файловом архиве . Не смотря на прямую связь этого архива с , его также можно найти и в других разделах. Архив можно найти в разделе "остальное", в предмете "медицина, здоровье" в общих файлах.
Онлайн просмотр документа "94307"
Текст 4 страницы из документа "94307"
1). Після охолодження розчину до кімнатної температури додають 0,5 мл розчину NaNO2, - виникає яскраве малиново-червоне забарвлення (реакція на димексид).
1.9 "Тетлонг-250" - новий фармацевтичний препарат для лікування наркоманії і алкоголізму
"Тетлонг-250" - новий протиалкогольний і протинаркотичний ін’єкційний препарат пролонгованоі дії, що не має аналогів в світовій лікарській практиці, являє собою 25% розчин дисульфіраму в 100% димексиді []. Випускається обмеженими партіями Львівським фармоб’єднанням "Галичфарм" у вигляді ампул по 1 мл №10, в яких міститься по 0,25 г/мл дисульфіраму.
Розчинна форма, при дом’язевому введенні, попадаючи в водне середовище м’язу, випадає у вигляді мільйонів ультрамікрокристалів величиною від 5 до 200 мікрон і цим забезпечує депо з багатомісячною пролонгованою дією препарату. В протилежність відомому прототипу "Абрефід", що являє собою 7% розчин дисульфіраму в кісточковій олії і не дозволяє створити депо препарату в організмі хворого, "Тетлонг-250" не має жодного з його недоліків.
Відомий і запатентований видозмінений лікарський засіб пролонгованої [] і посиленої дії являє 12,5% розчин дисульфіраму в 100% паральдегіді. Поєднання одночасної дії обох препаратів - дисульфіраму і паральдегіду забезпечує також стійкий додатковий снотворний і протисудомний ефект.
Обидва препарати зареєстровані в Україні: в 1997 році - "Тетлонг-250", як протиалкогольний препарат, та в 2004 році, як протинаркотичний і протиалкогольний препарат.
Створені лікарські засоби успішно використовуються для лікування алкоголізму в усіх формах і стадіях захворювання, особливо в поєднанні його з наркоманією.
Фармакологічна дія обох препаратів забезпечується наявністю в них дисульфіраму - ефективного засобу, що впливає на метаболізм алкоголю в організмі, перериваючи його на стадії утворення та накопичення ацетальдегіду, який при порушенні хворих режиму тверезості викликає важкі сомато-вегетативні розлади, що можуть призвести до калапсу. Депонована лікарська форма обох препаратів виявляє особливо високу ефективність при лікуванні хворих наркоманією в поєднанні з алкоголізмом, виявляючи навіть імуностимулюючу дію в осіб, інфікованих ВІЛ.
1.10 Недоліки застосування традиційних лікарських форм дисульфіраму - еспераль-імплант, тетурам, антабус
Недоліки застосування традиційних лікарських форм дисульфіраму - еспераль-імплант, тетурам, антабус:
еспераль-імплант необхідно вводити хірургічним шляхом багаторазово (1 раз на 6-8 місяців) [39] ;
часто спостерігаються алергічні реакції, реакції відторгнення імплантованого препарату;
період тимчасової непрацездатності після операції - 7-10 днів;
хворі у 100% випадків відмовляються від повторних імплантацій "еспералю";
імплантований "еспераль" незначно впливає на патологічний потяг до алкоголю і наркотиків;
при оральному прийомі дисульфіраму у вигляді таблеток тривале його застосування є неможливе;
пацієнти в період ремісії відмовляються від тривалого застосування таблеток тетураму;
випльовують таблетки або ховають їх за щоку;
викликають штучну рвоту з метою видалення препарату з шлунку;
довготривале вживання дисульфіраму в дозі більше 200 мг на добу викликає гепато - і нейротоксичну дію.
1.11 Переваги ін’єкційних пролонгів дисульфіраму
Переваги ін’єкційних пролонгів дисульфіраму:
використовуючи сучасні біотехнології і "ноу-хау" вдалось створити пролонгований висококонцентрований 25% ін’єкційний розчин дисульфіраму політропної дії, що дозволяє створити оптимальні умови для його розсмоктування із депо м’язевих тканин організму;
ін’єкційний пролонг дисульфіраму знижує рівень патологічного потягу до психоактивних речовин (алкоголю, наркотиків);
застосування пролонгів дисульфіраму блокує спогади про ейфорію від наркотиків;
початок терапевтичної дії пролонгів в більшості спостережень у наркоманів починає діяти вже через 15-20 хвилин після однієї дом’язевої ін’єкції 1 мл препарату;
необхідна терапевтична концентрація препарату від однієї ін’єкції пролонгів триває від 20-ти до 30-ти діб;
виявляє пряму імуностимулюючу дію у ВІЛ-інфікованих, покращуючи загальний стан пацієнтів і результати імунологічних тестів;
відпадає необхідність частих повторних хірургічних втручань для імплантантів еспералю;
доза препарату, необхідна для лікування і реабілітації, становить 250 мг ульрадисперсного дисульфіраму в місяць, що в десятки разів менше, ніж при його пероральному вживанні;
відпадає необхідність додатково приймати снотворні, психотропні препарати, антидепресанти, транквілізатори;
формує стійку терапевтичну ремісію;
викликає досить сильний аналгізуючий ефект - зменшує болі в усьому тілі;
покращує якість життя пацієнтів, що лікуються від наркоманії і алкоголізму;
дозволяє успішно поєднувати його з терапією наркоблокаторами і більшістю інших тривалих реабілітаційних програм;
не порушується працездатність пацієнта;
широко застосовується для лікування героїнової (опійної) наркоманії у пацієнтів;
може використовуватись в амбулаторних, стаціонарних умовах, в пенітенціарних установах для примусового лікування;
пролонг не викликає побічних ефектів та ускладнень, характерних при передозуванні дисульфіраму;
препарат малотоксичний і має незначні протипоказання для застосування;
препарат не викликає звикання;
частота дом’язевих ін’єкцій пролонгу - до 10-ти ін’єкцій в рік;
препарат дозволяє досягнути стійкої терапевтичної ремісії у хворих наркоманією та алкоголізмом;
орієнтовна ціна повноцінного курсу лікування пацієнта пролонгом 150 умовних одиниць.
Розділ 2. Експериментальна частина
2.1 Дослідження реакцій комплексоутворення дисульфіраму: наукове обґрунтування і розробка методу
Оскільки дисульфірам є основною діючою речовиною ін’єкційної форми "Тетлонгу-250", то в зв’язку з важливістю застосування цього препарату і дальшим дослідженням його дії на організм в експерименті і в клініці велике значення має визначення цього препарату в біологічних рідинах і тканинах організму та в трупному матеріалі.
Відомі хімічні методи якісного і кількісного визначення дисульфіраму є нечутливі, тому придатні лише для дослідження його в лікарській формі і аж ніяк не відповідають вимогам токсикологічного аналізу.
Метою даного дослідження є завдання розробити чутливий, достатньо точний і простий метод ідентифікації та кількісного визначення дисульфіраму в біологічних середовищах і тканинах організму. Тому для досягнення поставленої мети нами було вирішено дослідити можливість і умови утворення комплексних сполук цього препарату та його основного метаболіту - диетилдитіокарбамінової кислоти з катіонами важких металів.
Нами перевірені деякі методики [34] утворення комплексів дисульфіраму і його метаболіту з катіонами важких металів, проте в літературі [] не знайдено точних даних отримання індивідуальних речовин - комплексних сполук саме дисульфіраму. Навпаки, і це доводять наші дослідження, що процес комплексоутворення відбувається не з самим дисульфірамом, а з його метаболітом - диетилдитіокарбаміновою кислотою, яка є відновленою формою препарату:
С2Н5 | N-C | S | Me | S | C-N | С2Н5 | ||||||
С2Н5 | S | S | С2Н5 |
І дійсно наші припущення повністю підтвердились після серії проведених експериментів на предмет утворення комплексних сполук, як з самим дисульфірамом, так і методами зустрічного синтезу цих сполук з послідуючим порівнянням їх властивостей.
Дослідження показали можливість утворення комплексних сполук з катіонами важких металів саме з відновленою формою дисульфіраму - диетилдитіокарбаміновою кислотою, на дві молекули якої і ділиться досліджуваний препарат внаслідок розриву зв’язку -S-S-:
С2Н5 | N-C-S-S-C-N | С2Н5 | 2H+ | 2 | С2Н5 | N-C-SH | ||||
С2Н5 | С 2Н5 | С2Н5 | ||||||||
S S | S |
Комплексні сполуки з катіонами важких металів, отримані нами безпосередньо при взаємодії водно-спиртових розчинів солей важких металів з дисульфірамом та окремо добутих шляхом зустрічного синтезу, а саме - взаємодією солей цих металів з диетилдитіокарбамінатом натрію, за даними їх фізичних властивостей та елементного аналізу свідчать про їх абсолютну ідентичність [65, 66]. Паралельно з цим, за даними хроматографії в тонкому шарі сорбенту виявлено і доведено, що дисульфірам, як індивідуальна речовина, з солями важких металів не взаємодіє. З цими солями в розчинах взаємодіє диетилдитіокарбамінова кислота, на дві молекули якої і розпадається дисульфірам в кислотному середовищі (див. реакцію вище!) [67].
Таким чином, цей факт дозволяє стверджувати, що, як в живому організмі, так і в біологічних середовищах його (кров, сеча) дисульфірам визначається цим методом лише за реакцією його основного метаболіту - диетилдитіокарбамінату, що підтверджується спектрофотометричними дослідженнями та припущеннями інших авторів [51, 53, 60].
Однак, дотепер остаточно ще і не з’ясовано, на якій стадії метаболізму в організмі дисульфірам проявляє свої цінні антиалкогольні та антинаркотичні властивості: на стадії перебування в рідинах організму у незмінному стані хімічної структури, чи на стадії розпаду до диетилдитіокарбамінату, бо, наскільки відомо, останній не має фармакологічних властивостей дисульфіраму.
Паралельно нами проводилось дослідження стабільності розчинів утворених комплексних сполук в часі. З цією метою в ряд мірних пробірок вносили по 5 мл 10мг% спиртових розчинів диетилдитіокарбамінату натрію і окремо - дисульфіраму. Опісля додавали в окремі пробірки по 0,2 мл 0,5% водних розчинів солей: срібла нітрату, міді хлориду, паладію хлориду, нікелю хлориду, вісмуту нітрату та кобальту хлориду і загальний об’єм пробірок доводили етанолом до 10 мл. Під час постійного збовтування через кожні 10 хв. визначали оптичну густину D розчинів на ФЕКу при відповідних світлофільтрах, у яких знаходяться максимуми вбирання утворених комплексних сполук. Розчином порівняння був етиловий спирт, до якого було додано по 0,2 мл 0,5% водних розчинів вищеназваних солей. Таким чином було експериментально визначено час від моменту утворення комплексних сполук до досягнення найвищого значення оптичної густини D і найдовшої її стабільності в часі. При цьому встановлено, що найбільшу стабільність в часі вони мають в кислому середовищі (рН = 1 - 6,5), а найбільшу оптичну густину досягають при нагріванні розчинів навіть до +50°С (у випадку утворення комплексів з Cu2+ і Ag+) та до +70°С при утворенні комплексу з Со (СlО4) 2. Однак, таке досить високе підвищення температури розчинів є недопустимим при проведенні їх оптичних досліджень. Тому для ідентифікації і кількісного визначення дисульфіраму у вигляді його метаболіту диетилдитіокарбамінату нами було вибрано і запропоновано комплекс його з Pd2+, який утворюється (досліджено нами!) в звичайних умовах з достатньою для дослідження інтенсивністю і стабільністю в часі.
Отримані комплексні сполуки і їх властивості представлені в таблиці 1.
2.2 Ідентифікація "Тетлонгу-250" за допомогою методу хроматографії в тонкому шарі сорбенту
Метод хроматографії в тонкому шарі собренту (ХТШС) вперше був запропонований в 1938 році Н.А. Ізмайловим та М.С. Шрайбер. На пластинках, покритих тонким шаром оксиду алюмінію, вони розділили алкалоїди, виділені з лікарських рослин.
Теоретичні основи методу хроматографії в тонкому шарі сорбенту описані в ряді монографій, статей і оглядів (Шталь Е., 1965; Шаршунова М., Шварц У., Михалець Ч., 1980; Пул К.Ф., Хатіб С., 1990 та ін), в яких висвітлені способи застосування методу ХТШС для розділення, ідентифікації і кількісного визначення органічних і неорганічних речовин [21, 52, 54].
Завдяки великій розділяючій здатності, високій чутливості і швидкості розділення метод ХТШС став важливим методом ідентифікації токсикологічно важливих речовин у витяжках з біологічного матеріалу та біологічних рідин (В.П. Крамаренко, 1989) [19, 20]. При дослідженні витяжок з біологічного матеріалу (кров, сеча, органи трупа) неможливо здійснити ідентифікацію речовин за допомогою хімічної реакції без попередньої очистки, бо цьому будуть заважати невідомі домішки білкової і ліпідної природи. А при ідентифікації речовин з допомогою методу ХТШС повністю виключається вплив цих домішок на результати досліджень, тому ці витяжки можна досліджувати без попередньої очистки [61, 62, 63, 64].
В зв’язку з цим ми вирішили застосувати цей метод для ідентифікації і кількісного визначення "Тетлонгу-250" за його основним діючим агентом - дисульфірамом у біологічному матеріалі (крові, сечі) у вигляді комплексу його метаболіту - диетилдитіокарбамінату з Pd2+.