94307 (Хіміко-токсикологічне дослідження лікарського препарату "Тетлонг-250"), страница 2

Прийнято вважати, що пероральний прийом препаратів, які мають сенсибілізуючу дію до алкоголю, утруднює контроль за лікуванням, хоча дає можливість припинити його, коли завгодно [36, 38]. При застосуванні цих препаратів вживання алкоголю стає фізично неможливим через виникнення вкрай неприємних, загрозливих життю станів, тобто утворюється в організмі так званий "клінічний захист", що протидіє дальшому вживанню алкоголю. Жах перед можливими важкими наслідками вживання алкоголю дозволяє попереджувати виникнення "зривів" і рецидивів хвороби, утримувати пацієнтів у стані ремісії [32, 33].

Найбільш відомим, що завоював популярність серед сенсибілізуючих препаратів при лікування алкоголізму, є дисульфірам (тетурам, антобус, радотер, еспераль). Дисульфірам для медичних цілей був синтезований в 1946 році Дж. Хальдом і, починаючи з середини минулого століття препарат стали застосовувати для лікування хронічного алкоголізму [38, 39].

Механізм дії дисульфіраму обумовлений впливом на метаболізм етилового спирту в організмі, а саме - інгібуванням дії фермента альдегіддегідрогенази, тобто перериває дальший процес метаболізму етанолу на стадії утворення ацетальдегіду [23, 25]. Окрім того, дисульфірам перетворюється в організмі в диетилдіокарбамінову кислоту, яка блокує іони металів і сульфгідрильні групи інших ферментів, що приймають участь в біотрансформації етанолу [23, 25].

У випадку вживання спиртного на фоні прийому дисульфіраму підвищується рівень концентрації проміжного метаболіту етанолу - ацетальдегіду. Клінічно це проявляється виникненням цілого ряду надзвичайно неприємних відчуттів: почервонінням і відчуттям жару на обличчі і тілі, відчуттям стиснення грудей та затрудненим диханням, підвищеним шумом та пульсацією в голові, ознобом, тахікардією, порушенням ритму роботи серця, зниженням артеріального тиску аж до колаптоїдного стану, багаторазовою рвотою, судомами.

Саме ця властивість дисульфіраму - затримувати метаболізм етанолу на етапі ацетальдегіду, що викликає токсичну дію на організм, і послужила основою для широкого застосування препарату в якості лікувального засобу у хворих хронічним алкоголізмом. Слід також відмітити, що, не дивлячись на тривалий досвід застосування дисульфіраму в терапії алкоголізму, дані про його ефективність суттєво відрізняються. Існують повідомлення про досить низьку, в порівнянні з плацебо, ефективність лікування у випадку жорсткого контролю прийому препарату [31, 38] ; в інших роботах продемонстрована значно більш висока клінічна ефективність [38]. Показано ризик розвитку ускладнень, зв’язаних із вживанням дисульфіраму - гепатитів, поліневритів, антабусних психозів, можливість індивідуальної непереносимості препарату. Тим не менше, в деяких країнах, наприклад в Данії, де дисульфірам був вперше запропонований до медичного застосування, препарат дотепер успішно використовується для терапії хронічного алкоголізму [32, 33]. Інші засоби, що застосовуються для сенсибілізації до алкоголю (метронідазол, фуразолізон, фурадонін, тинідазол і ін), менш токсичні, але й ефект їх при застосуванні є менше виражений.

Наявні причини пояснюють високий інтерес спеціалістів-наркологів до нового препарату фірми LDP (Laboratoire de Developpement Pharmaceutique, Франція) - "Лідевіну", який з’явився у нас в 90-ті роки. В склад лідевіну входять: дисульфірам - 500 мг, нікотинамід (вітамін В₃) - 0,3 мг, аденін (вітамін В₄) - 0,5 мг. Механізм дії лідевіну обумовлений фармакологічними властивостями його компонентів: дисульфірам інгібує фермент альдегіддегідрогеназу, і у випадку вживання алкоголю в організмі накопичується ацетальдегід, що викликає токсичну дію; вітаміни групи В є основною складовою коензиму нікотинамід-аденін-динуклеотиду (НАД), який бере участь в метаболізмі алкоголю в організмі і, зокрема, прискорює утворення ацетальдегіду. Поєднання дисульфіраму з вітамінами групи В забезпечує:

1) виражені прояви алкогольно-дисульфірамової реакції при малих дозах препарату і алкоголю;

2) зменшення токсичності дисульфіраму;

3) зниження частоти і рівня появи побічних наслідків;

4) одночасну профілактику алкогольних поліневритів і гіповітамінозів. Лідевін приймається всередину, добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, депонується в жировій тканині. Максимальний терапевтичний ефект досягається через 12 годин після прийому препарату і може зберігатись протягом декількох діб після припинення лікування [13, 37].

Хворих алкоголізмом із задовільним загальним станом здоров’я лікують самим дисульфірамом, бо він настільки сильно інгібує фермент альдегіддегідрогеназу, що в результаті цього кумулюється високотоксичний метаболіт алкоголю - ацетальдегід. Стан, який він викликає, є настільки неприємний, що пропадає бажання відчути його знову. Можливо, таким чином вдається поповнити недостачу вольових зусиль.

Однак, алкоголізм - це захворювання психіки, і тому таке лікування не може повністю вирішити цю проблему і її потрібно вирішувати на психологічній основі. Іноді хворому, що лікується дисульфірамом, пропонують пробну дозу алкоголю, щоб він під контролем лікаря переніс важкий стан після цього. Однак проводити такий тест недоцільно, бо є відомі летальні випадки таких експериментів при їх проведенні. Типова реакція розвивається через 5 хв. після прийому алкоголю і супроводжується генералізованим розширенням судин, зниженням артеріального тиску, посиленою пітливістю, задухою, головними болями, болями в грудях, нудотою і блювотою. Така реакція призводить до розвитку судом і колапсу. Аналогічні симптоми викликає паральдегід при прийомі його на фоні дисульфіраму. Абсолютно зрозуміло, що не можна давати хворому дисульфірам без детального пояснення того, що прийом алкоголю через декілька хвилин може привести до дуже серйозних наслідків.

Взаємодія дисульфіраму з етанолом давно відома працівникам в гумовій промисловості. Однак з лікувальною метою його почали застосовувати після проведення спостережень двома датськими фармакологами, які використовували дисульфірам як протиглисний засіб. У доктора Холда виникло припущення про те, що дисульфірам зв’язує іони міді і може мати антигельмінтні властивості, оскільки в склад деяких ферментів оксидаційної системи кишкових паразитів входить мідь [28]. Подібні ферментні системи є і в організмі вищих тварин та в людини. В зв’язку з тим були проведені експериментальні дослідження на інфікованих кроликах. Отримані результати підтвердили це припущення, що дало основу для подальших досліджень дисульфіраму в клінічних умовах. У відповідності до діючих вимог лікарський препарат не призначають хворому до того часу, поки дослідник сам не прийме хоча би подвійну дозу препарату, яку передбачається використовувати, як терапевтичну. При цьому доктор Холд і його колега виявили, що в них виникла непереносимість до алкоголю. Порівняння цих симптомів виявило їх ідентичність. Тому не було сумнівів, що єдиною причиною цього могли бути таблетки дисульфіраму, оскільки вони були прийняті тільки двома дослідниками. Вживання цього препарату третім членом лабораторії також підтвердило отримані результати. При проведенні дальших досліджень був встановлений механізм дії дисульфіраму [18, 31].

Отже, необхідною умовою для початку лікування дисульфірамом є повна згода і співпраця пацієнта при постійному проведенні лабораторних досліджень.

Тому лікування дисульфірамом слід проводити під наглядом лікаря або членів сім’ї. Лікування починають з 800 мг/добу дисульфіраму протягом 3-х днів, опісля - по 400 мг двічі на тиждень. Альтернативний прийом - щоденно по 100-200 мг.

Вживання алкоголю на цьому фоні може викликати дисульфірамову реакцію навіть через два тижні після останнього прийому препарату. У випадках резистентності до препарату його дозу можна подвоїти. Дисульфірам можна приймати протягом 6-12 місяців. З часом ризик виникнення рецидиву вживання алкоголю зменшується. Однак, якщо після проведеного лікування рецидив повторився, курс лікування дисульфірамом можна повторити.

1.5 Засоби для корекції порушень при алкоголізмі, токсико - та наркоманіях

До цієї групи належать препарати, що застосовуються, головним чином, для лікування алкоголізму, а також такі, що сприяють відвиканню від тютюнопаління. Однак, надійного засобу патогенетичної фармакотерапії алкоголізму дотепер не знайдено. Фармацевтичні препарати застосовують в основному для знаття явищ абстиненції або ж для створення негативної умовно-рефлекторної реакції на алкоголь. В цьому випадку за спеціальною методикою пацієнтам призначають засоби для викликання рвоти (апоморфіну гідрохлорид, еметину гідрохлорид), а також такі, що змінюють метаболізм алкоголю в організмі (дисульфірам, метронідазол, ціанамід).

Зняття та полегшення явищ абстиненції досягається з допомогою транквілізаторів і седативних засобів, альфа-адреноблокаторів (бутироксан), налоксону. При лікуванні хворих алкоголізмом іноді ефективні нейролептики, антидепресанти, вітаміни і інші лікарські засоби, які покращують метаболічні процеси в організмі.

Відома шкода людині, що завдається їй вживанням нікотину у вигляді тютюнопаління, розглядається тепер як наркоманія. І боротися з цією згубною звичкою без застосування фармакотерапії досить важко.

Препарати, що використовуються для боротьби з нікотиновою залежністю, включають засоби замінної терапії (нікотин, анабазин, цитизин, лобелін), а також засоби заспокійливої дії - седативні, транквілізатори і інші.

1.6 Використання препаратів дисульфіраму в комплексному лікуванні залежності від алкоголю

При регулярному вживанні алкогольних напоїв поступово формується патологічний потяг до спиртного. Поява такого потягу до повторного вживання алкоголю - чіткий доказ того, що в людини розвивається хронічний алкоголізм.

Хворобливий потяг до алкоголю виникає, як правило, не відразу, він з’являється поступово, а головне - непомітно. При цьому важливо знати: такий потяг розвивається, як при помірному, навіть контрольованому вживанні алкоголю, так і при безконтрольному його вживанні у вигляді міцних напоїв.

Ейфорична дія алкоголю полягає в тому, що малі дози його викликають покращення настрою, самопочуття, він створює відчуття полегшення, безтурботності, розслабленості і безвідповідальності. Ось чому виникає бажання відчути такий стан ще раз, а потім - повторно. Тому спочатку розвивається привикання до алкоголю, а потім - поступова пристрасть до нього.

В кінцевому рахунку до лікаря-нарколога попадають і ті, хто починав випивати маленькими дозами навіть високоякісні "благородні" вина в домашній обстановці, чи в ресторані, так і ті, хто починав з пива, горілки і ще гірше - самогону. Так розвивається хвороблива залежність від алкоголю, без якого людина вже не може жити [30]. І саме з цією метою для лікування хворих від алкогольної залежності застосовують препарати дисульфіраму подовженої дії.

Дисульфірам - тетратіурамдисульфід (тетурам, антабус, еспераль) - протягом останніх 50 років успішно використовуються в терапії хронічного алкоголізму, як сенсибілізуючий організм засіб. Він вживається, як протиалкогольний середник, в гострому періоді і, як підтримуючий середник - в період реабілітації. Препарат може застосовуватись як перорально, так і для імплантації під шкіру чи м’язи для створення його депо [32, 33, 46].

Використання дисульфіраму для пролонгованої дії виявило його високу терапевтичну активність при незначній кількості побічних ефектів та ускладнень. Більше того, 70% хворих, яким імплантували препарат "Еспераль", навіть через 12 місяців утримувались від вживання алкоголю.

Однак, в останнє десятиліття використання дисульфіраму зменшилось, позаяк з’явилися публікації про виникнення ускладнень у вигляді гепато-, кардіо- та нейротоксикозів. З нашого погляду, це зв’язано із застосуванням великих доз дисульфіраму. Про таку дію його малих доз повідомлень в літературі не знайдено.

В 1984 році лікарем-наркологом Собетовим Б.Г. було розроблено ін’єкційну форму дисульфіраму у вигляді 25% розчину під назвою "Тетлонг-250". Препарат проявляє довготривалу дію і захищений патентами України та Росії; з успіхом зарекомендував себе в комплексному лікуванні залежності від алкоголю.

Метою дослідження авторів [32, 33] було вивчення можливостей використання препарату з цією метою в терапії алкогольної залежності.

Як показали клінічні спостереження [32, 33, 46], виникнення дисульфірам-алкогольних реакцій при порушенні режиму тверезості хворими протягом часу від 1 тижня до 3-х місяців, свідчать про його довготривалу активність.

В процесі вивчення препарату була виявлена його додаткова дія - стимулюючий, транквілізуючий та антидепресивний вплив.

І хоча за даними авторів препарату [32, 33], як після дом’язевого його введення хворим, так і перші три доби характеризувалися майже в усіх обстеженнях неприємними суб’єктивними відчуттями: біль в місці ін’єкції, гіпергідроз, астенія, порушення сну, погіршення апетиту, головний біль. Опісля, на 4-5-ту добу ці суб’єктивні реакції зникали без додаткового лікування.

Ефективність препарату при лікуванні хронічних алкоголіків становила в установах МОЗ 69% і в установах МВС - 94%.

Після проведених клінічних досліджень Фармакологічний Комітет МОЗ України видав 30 березня 1995 року дозвіл на терапевтичне застосування препарату "Тетлонг-250" для лікування хронічного алкоголізму [32, 47].

1.7 Історія становлення препарату "Тетлонг-250"

Дисульфірам вперше був синтезований в 1881 році Гродським.

Опісля синтез цього препарату під назвою "Антабус" здійснили вчені Дж. Халд, Е. Якобсен та Мартенсен-Ларсен у 1945 році в Данії, а в 1954 році французький вчений К. Марі дещо вдосконалив цей метод і відтоді до 2000 року дисульфірам під назвою "Еспераль" у вигляді таблеток регулярно імпортувався в колишній СРСР та країни СНД.

Незалежно до цього в 1972 році, вперше в СРСР, лікарем-наркологом Собетовим Борисом Георгієвичем було розроблено унікальну методику імплантації дисульфіраму під назвою "Еспераль-імплант" і серію хірургічного інструментарію для цієї мети. За впровадження їх в медичну практику він був нагороджений срібною медаллю ВДНГ СРСР і багатьма дипломами.