90404 (Спазмолитики в гастроэнтерологии: сравнительная характеристика и показания к применению)

Спазмолитики в гастроэнтерологии: сравнительная характеристика и показания к применению

Е.А. Белоусова

Спазмы гладких мышц разных отделов пищеварительной системы часто возникают как при органической, так и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Спастические сокращения, сопутствующие органическим заболеваниям (пилороспазм при язвенной болезни, спазм шейки желчного пузыря при желчнокаменной болезни и др.) имеют вторичный характер и усугубляют болевой синдром, вызванный основным деструктивным, воспалительным или неопластическим процессом. При функциональных расстройствах (ФР) спазм гладкой мускулатуры может быть ведущим проявлением заболевания, являясь главной причиной боли и вызывая нарушение функций ЖКТ. ФР принято называть симптомокомплексы со стороны различных органов пищеварительной системы, возникновение которых нельзя объяснить органическими причинами - воспалением, деструкцией и др. ФР широко распространены, особенно в промышленно развитых странах. Этой патологией страдает предположительно 20-30% населения земного шара. Среди больных, обращающихся в гастроэнтерологические кабинеты, от 30 до 50% имеют симптомы различных ФР [11].

Классификация, принятая в рамках "Римских критериев II", включает ФР на любом уровне ЖКТ - от пищевода до прямой кишки. Большинство этих расстройств сопровождается гиперкинетическими реакциями гладких мышц и развитием спазма. Это касается функциональной дисфагии, функциональной боли за грудиной и пилороспазма, кишечных и билиарных нарушений.

В соответствии с римскими критериями, центральное место среди функциональных расстройств занимают кишечные дисфункции: синдром раздраженного кишечника (CPK), функциональная диарея, функциональный запор, функциональная абдоминальная боль. Практически все они проявляются нарушением кишечного транзита или абдоминальной болью, вызванной кишечным спазмом.

Существенное место среди причин гладкомышечного спазма принадлежит билиарным дисфункциям [8,16]. Функциональные нарушения желчного пузыря (ЖП) проявляются нарушением сократительной функции, следствием чего является нарушение эвакуации желчи и растяжение пузыря, что вызывает болевые ощущения. Среди причин, вызывающих дисфункцию ЖП, безусловно, преобладают характерные для всех ФР. Следует, однако, иметь в виду и ряд специфических причин, таких как генетически обусловленная патология гладких мышц ЖП, дискоординация работы ЖП и пузырного или общего желчного протока, воспалительные изменения стенки ЖП, а также системные заболевания: сахарный диабет, склеродермия, различные нейропатии и др.

Дисфункция сфинктера Одди (СО), согласно римским критериям, может быть связана с функциональными моторными, обычно спастическими, нарушениями сфинктера общего желчного протока, сфинктера панкреатического протока или их общего ампулярного протока [8]. В зависимости от этого клиническая картина дисфункции СО преимущественно проявляется симптомами поражения билиарного тракта, поджелудочной железы или обоими симптомокомплексами. В любом случае, дисфункция СО сопровождается абдоминальной болью спастического характера. Чаще всего это отмечается после холецистэктомии. Следует учитывать, что нарушения сфинктерного аппарата могут быть не только функционального, но органического происхождения - стеноз сфинктера или дистальной части общего желчного протока после холецистэктомии, опухоль фатерова соска.

Двигательная функция ЖКТ находится под контролем многочисленных регулирующих импульсов со стороны центральной, периферической и энтеральной нервных систем. Кроме того, моторная активность регулируется большой группой желудочно-кишечных пептидов и биоактивных молекул, действующих паракринно и как нейротрансмиттеры на уровне подслизистого (Мейснеровского) и межмышечного (Ауэрбаховского) нервных сплетений [13,15,19,21] (рис. 1). Все компоненты этой системы поддерживают равновесие между стимулирующими и ингибирующщми импульсами, что определяет нормальный тонус и сократительную активность гладких мышц. Парасимпатическая и симпатическая нервные системы оказывают на ЖКТ разнонаправленное сбалансированное действие. Парасимпатическая система вызывает сокращение, а симпатическая - расслабление гладкой мускулатуры. На конечном этапе сбалансированная работа гладкомышечного аппарата зависит от концентрации кальция в цитоплазме миоцита и его перемещений через клеточную мембрану. Увеличение концентрации сопровождается образованием комплекса актин-миозин и сокращением, а ее снижение ведет к релаксации гладких мышц. Гомеостаз Са++ в миоците осуществляется с помощью нескольких перечисленных ниже механизмов [18]:

Концентрация ионов кальция в цитоплазме миоцита повышается при их поступлении через специализированные мембранные каналы и из саркоплазматического ретикулума.

Открытие кальциевых каналов сопряжено с работой натриевых каналов - импульсы со стороны парасимпатической нервной системы через мускариновые рецепторы способствуют открытию каналов для натрия и его входу в клетку, что сопровождается деполяризацией мембраны и открытием потенциал-зависимых кальциевых каналов.

Увеличение концентрации Са++ приводит к образованию комплекса кальций-кальмодулин, фосфорилированию миозина и образованию актин-миозинового комплекса (процесс требует больших энергетических затрат в виде АТФ).

Основной механизм снижения тонуса и сократительной активности гладких мышц зависит от импульсов со стороны симпатической нервной системы и стимуляции норадреналином а-адренегических рецепторов на поверхности миоцита. При этом из клетки выходят ионы калия, что опосредовано вызывает закрытие каналов для Са++ и снижение его концентрации.

Релаксации гладких мышц способствует также цАМФ. Один из механизмов мышечного расслабления является цАМФ-зависимым и регулируется по принципу отрицательной обратной связи: увеличение концентрации Са++ приводит к увеличению внутриклеточного цАМФ, что, в свою очередь, ведет к снижению содержания ионов кальция в цитоплазме [2].

Снижение концентрации Са++ происходит также при его высвобождении из соединения с кальмодулином и выхода из клетки, что стимулируется цГМФ-зависимой протеинкиназой [2,18].

Выход кальция из клетки может происходить и при помощи кальциевого насоса - кальциевой АТФ-азы на внутренней поверхности мембраны. Для осуществления этого процесса необходим АТФ.

В общем случае патогенез гладкомышечного спазма независимо от уровня поражения обусловлен нарушением взаимодействий между больным органом-мишенью и регуляторными системами, так как любой висцеральный орган и весь ЖКТ в целом находятся под контролем многочисленных регулирующих влияний [9,11,15,21]. Патология вызвана нарушением координации на любой из указанных осей и всей системы в целом (рис. 1 и 2). Это может быть стресс, приводящий к изменению импульсов со стороны ЦНС, усиление парасимпатических или ослабление симпатических влияний. В патологических взаимодействиях, развитии спазма и абдоминальной боли немаловажную роль играет нарушение баланса нейротрансмиттеров и регуляторных пептидов (холецистокинин, мотилин, серотонин, нейротензин, эндогенные опиаты - энкефалины и эндорфины, вазоактивный интестинальный пептид), контролирующих основные кишечные функции [15].

Рис. 1. Регуляторные взаимосвязи в ЖКТ

Поскольку гладкомышечный спазм является одной из основных составляющих абдоминальной боли, то его купирование становится очень актуальной задачей, но ее решение при органических и, особенно, функциональных расстройствах может представлять значительные трудности из-за комплексности патогенетических механизмов. В настоящее время нет идеальных средств для подобной коррекции. Лечение должно быть комбинированным, направленным на ликвидацию взаимозависимых центральных и висцеральных негативных влияний.

Таблица. Релаксанты гладкой мускулатуры ЖКТ

Теоретически действие на гладкие мышцы может оказываться на любом уровне: ЦНС, периферическая, энтеральная или гуморальная регуляция. На практике эта задача оказывается достаточно сложной. Определенную роль играет уменьшение стресса и применение психотропных препаратов, так как антидепрессанты и анксиолитики оказывают умеренное расслабляющее действие на гладкие мышцы. Но этого, безусловно, недостаточно.

В настоящее время с целью нормализации моторики на уровне энтеральной нервной системы, пептидергической и серотонинергической регуляции формируются несколько новых лечебных направлений, основанных на блокировании серотониновых,холецистокининовыхиопиоидергических импульсов, вызывающих моторные нарушения и висцеральную гипералгезию (рис. 3). Разработан целый ряд препаратов - агонистов или антагонистов серотониновых рецепторов разного типа (ондансетрон, алосетрон, тегасерод), антагонистов холецистокинина (локсиглумид), каппа-опиатных агонистов (федотизин), которые пока находятся в разных стадиях клинических испытаний [13,16,17]. На эти препараты возлагают большие надежды, но их клиническая эффективность пока не доказана.

Для достижения релаксационного эффекта на периферическом уровне, снижения сократительной активности гладких мьшщ, устранения спазма и восстановления нормального транзита применяют релаксанты гладкой мускулатуры ЖКТ - холинолитики и миотропные спазмолитики [7,20] (табл.).

Поскольку сократительная активность гладких мышц инициируется парасимпатической нервной системой и стимуляцией ацетилхолином М-холинорецепторов на клеточной мембране миоцита, то применение антихолинергических средств абсолютно обосновано и достаточно эффективно. Из антихолинергических препаратов наибольшим спазмолитическим действием с менее выраженными, чем у атропина, побочными эффектами обладает гиосцина бутилбромид, блокирующий М3-холинорецепторы. Однако холинолитики, обладая системным действием, оказывают большое количество хорошо известных побочных эффектов на различные органы и системы, что особенно заметно проявляется при курсовом приеме. Это не позволяет применять их для систематического лечения, в котором нуждаются больные с ФР ЖКТ.

На настоящий момент препаратами выбора для снятия спазма любого генеза и купирования боли, особенно при функциональных нарушениях, остаются миотропные спазмолитики. Они воздействуют на конечный этап формирования гиперкинезии, независимо от ее причины и механизма. Существует несколько групп спазмолитиков, различающихся по механизму действия.

Традиционно используемые спазмолитики прямого действия, такие как папаверин и дротаверин не обладают избирательностью действия, т.е. влияют на все ткани, где присутствуют гладкие мышцы, в т.ч. на сосудистую стенку, вызывая вазодилатацию. По механизму релаксирующего действия они являются ингибиторами фосфодиэстеразы - фермента, разрушающего внутриклеточный цАМФ и, по-видимому, цГМФ. Как было сказано выше, гомеостаз кальция в миоците регулируется разными механизмами, в т.ч. и циклическими нуклеотцдами. Ингибирование фосфодиэстеразы способствует накоплению в миоците цАМФ и цГМФ, что уменьшает концентрацию Са++ и приводит к расслаблению гладких мышц [2,5].

Рис. 2. Механизмы развития гладкомышечного спазма ЖКТ

Существует точка зрения, что в гладкой мускулатуре сосудистой системы механизм мышечного расслабления, зависимый от циклических нуклеотидов, преобладает над другими, поэтому спазмолитический сосудистый эффект папаверина и дротаверина может быть выражен сильнее, чем влияние на гладкие мышцы ЖКТ [2]. Вероятно, по этой же причине немногочисленные побочные эффекты этих препаратов имеют кардиоваскулярную направленность. Дротаверин обладает более выраженным, чем папаверин, спазмолитическим действием и, как правило, достаточно эффективно купирует острый спазм при разных патологических состояниях. Однако при хронической патологии, такой как СРК или билиарные расстройства, перорального приема этих средств в терапевтических дозах часто недостаточно, и возникает необходимость увеличения их дозы или парентерального введения. Хотя дротаверин и папаверин обычно хорошо переносятся, в больших дозах или при внутривенном применении они могут вызывать головокружение, понижение возбудимости миокарда, нарушение внутрижелудочковой проводимости, вплоть до развития атриовентрикулярной блокады.

Высокой антиспастической активностью обладает мебеверина гидрохлорид (Дюспаталин), имеющий ряд безусловных преимуществ перед другими спазмолитическими средствами. Мебеверин обладает селективностью действия в отношении гладких мышц пищеварительного канала, преимущественно толстой кишки, не влияет на гладкомышечную стенку сосудов и не имеет системных эффектов, свойственных холинолитикам. По механизму действия этот препарат является блокатором натриевых каналов. Он блокирует поступление в миоциты ионов натрия, что опосредованно приводит к закрытию кальциевых каналов и ослаблению мышечных сокращений [1]. Селективность действия мебеверина обусловлена, по-видимому, тем, что в гладких мышцах ЖКТ преобладает механизм увеличения концентрации кальция, опосредованный влиянием натрия и деполяризацией мембраны. Кроме того, препарат оказывает не только антиспастическое, но и нормализующее действие на стенку кишки, не подавляя полностью кишечные сокращения после гипермоторики, т.е. не вызывает рефлекторной гипотонии. Этот механизм обусловлен тем, что мебеверин препятствует восполнению депо кальция на мембране миоцита после стимуляции a1-адреноцепторов. Так, в одном из контролируемых исследований было показано, что мебеверин снижает и нормализует показатели двигательной активности кишечника у больных СРК, но не блокирует моторику полностью, в то время как у здоровых добровольцев применение мебеверина не изменяет двигательную функцию кишки [12]. Отсутствие рефлекторной гипотонии является существенным преимуществом препарата и позволяет применять его у больных СРК (как с запором, так и с диареей) и в случаях пропульсивной гипокинезии с усилением тонического компонента моторики, т.е. при дискоординации пропульсивной и тонической составляющих моторики. Дюспаталин недавно появился в России и еще недостаточно известен широкому кругу врачей. В Европе препарат с успехом применяется уже более 30 лет. Показанием к его применению служат функциональная боль и спазмы на любом уровне ЖКТ. Он эффективно и быстро купирует боль, вызванную спастическими сокращениями кишечной стенки, и восстанавливает кишечный транзит при СРК и функциональном запоре с гиперкинезом гладких мышц.