Ежедневное применение милнаципрана: от теории к практике

Общее представление о фармакологических и клинических свойствах милнаципрана
   Милнаципран является продуктом разработки действенного препарата, целью которой являлось создание антидепрессанта, который по эффективности не должен уступать трициклическому антидепрессанту (ТЦА), но переносится больными так же хорошо, как и селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС). Хотя эффективность ТЦА широко признается, особенно в случаях тяжелых депрессивных состояний, их взаимосвязь с рядом рецепторов нейромедиаторов приводит к возникновению основных побочных явлений, таких как сердечно-сосудистые нарушения, а также сонливости, головокружения, тремора, сухости во рту, нарушений аккомодации и запоров. Ясно, что плохая переносимость ТЦА может обусловить несоблюдение больными режима и схемы лечения и в результате их эффективность будет отсутствовать. СИОЗС разрабатывались как средства, которые должны влиять более целенаправленно на систему серотонина, пытаясь сымитировать антидепрессивную активность ТЦА, но при приеме которых нежелательные неспецифические взаимодействия будут отсутствовать. Хотя не вызывающая сомнения их специфичность к системе 5-НТ ответственна за хорошую их переносимость, такая избирательность также, по-видимому, приводит к снижению антидепрессивной активности по сравнению с избирательностью ТЦА. Такое утверждение основывается не только на большом клиническом опыте, но и на результатах контролируемых сравнительных исследований эффективности ТЦА и СИОЗС у больных с тяжелыми депрессивными состояниями и результатах метанализа исследованиях, в которых проводилось сравнение ТЦА и СИОЗС, показавших, что ТЦА более эффективны при лечении основных форм депрессивных состояний, чем СИОЗС.
   Оптимальная доза милнаципрана для большинства больных составляет 50 мг 2 раза в сутки. У больных с повышенным риском развития побочных явлений эффективной может оказаться начальная доза 50 мг в сутки. Больным с особенно тяжелой депрессией, возможно, необходима доза 100 мг 2 раза в сутки в тех случаях, когда ее симптомы полностью не устраняются при дозе 50 мг 2 раза в сутки.
   Милнаципран при пероральном введении всасывается повсеместно и быстро, его биодоступность составляет 85%. Прием препарата с пищей сводит до минимума развитие неблагоприятных его действий на слизистую оболочку желудка.
   Полупериод выведения милнаципрана в организме человека равен приблизительно 8 ч, что сопоставимо с двукратным суточным приемом препарата. Стабильные уровни последнего в организме у больного достигаются через 2–3 дня при его приеме 2 раза в сутки. Если приходится прекратить прием милнаципрана из-за возникновения нежелательных явлений, то он выводится из организма больного в течение 1–2 дней. Кроме того, в отличие от некоторых других антидепрессантов прием милнаципрана можно приостановить быстро, если это потребуется, что предотвратит развитие синдрома отмены и не потребует постепенного снижения дозы препарата перед тем, как приостановить его прием.
   Эффективность милнаципрана, как и всех антидепрессантов, проявляется не сразу: обычно должно пройти 2 нед лечения данным препаратом перед тем, как наступит улучшение клинических показателей, а для проявления полной его действенности может потребоваться по крайней мере 6–8 нед. Кроме того, важно и то, что симптомы отмены препарата, возникающие в результате приостановки приема ранее применявшегося антидепрессанта, не следует путать с побочными явлениями, связанными с терапией милнаципраном. Было показано, что отмена особенно пароксетина приводит к ряду нежелательных эффектов.   

Кого следует лечить ежедневно милнаципраном?
   Из недавно опубликованных работ мы узнали, что истощение НА у больных с депрессивными состояниями приводит к уменьшению энергии, утрате интереса и снижению способности испытывать удовольствие, ослаблению концентрации внимания, беспомощности и безнадежности. С другой стороны, нарушения системы 5-НТ, вероятно, связаны с определенными нарушениями психологических функций, крайне тяжелыми тревожными состояниями и нерегулируемой агрессивностью.
   Каждая из этих двух моделей, возможно, имела место в 20% случаев. Однако у большинства больных имеется серое вещество, в которое вовлечены какие-то неизвестные нейротрансмиттеры. И это совершенно верно, поскольку НА и 5-НТ одновременно влияют на проявление ряда процессов, таких как настроение, эмоции, познавательные функции, уныние, утомляемость, апатия, нарушения сна, тревожность и психомоторная заторможенность.
   Милнаципран эффективен при лечении больных с умеренно и резко выраженными депрессивными состояниями, особенно при наличии в депрессивном синдроме эндогенного компонента. Как анализы отдельных данных исследований, так и метанализ суммированных данных продемонстрировали, что милнаципран (50 мг 2 раза в сутки) проявляет такой же уровень эффективности, как и эталонные ТЦА: показатели ответной реакции на введение милнаципрана и эталонного антидепрессанта составили 64 и 67%.
   При ведении больных, считающихся склонными к совершению суицида, следует выбирать антидепрессант, целенаправленно влияющий на интенсивность суицидальных мыслей. Милнаципран имеет характеристики, делающие его особенно подходящим для лечения больных с повышенным риском совершения суицидов: он снижает частоту возникновения суицидальных мыслей и предотвращает их появление, если они первоначально отсутствовали. Метанализ результатов лечения больных милнаципраном или лекарственными препаратами сравнения показал, что влияние милнаципрана на изменение характера суицидальных мыслей более сходно с влиянием, наблюдаемым при лечении ТЦА, чем при лечении СИОЗС. Милнаципран оказывает одинаковое воздействие на основные симптомы депрессии: таким образом, лечение этим средством приводит к одновременному улучшению состояния при психомоторной заторможенности, тревожных состояниях и депрессивном настроении. Следовательно, он позволяет уменьшить длительность "классической" задержки (т.е. между ослаблением психомоторной заторможенности и улучшением настроения), которая может увеличить степень риска совершения суицида у некоторых больных в начале их лечения.
   У больных с депрессивными и тревожными состояниями отмечается худший прогноз заболевания, чем у больных только с депрессией. Они, более вероятно, совершают убийства, склонны к наркомании, плохо реагируют на воздействие терапии и хуже переносят антидепрессанты. Милнаципран улучшает состояние больных, имеющих симптомы тревожности. Тогда как при лечении СИОЗС у больных часто усиливается тревожность, которая ослабевает на фоне терапии как милнаципраном, так и ТЦА. Для купирования симптомов тревожности некоторые больные нуждаются в дополнительном приеме малого транквилизатора. Поскольку милнаципран не взаимодействует с системой цитохрома Р450 и не имеет сродство к рецепторам бензодиазепина, то одновременный с ним прием малого транквилизатора не представляет никаких проблем.
   Частым симптомом депрессии является изменение характера сна, хотя природа и интенсивность таких нарушений значительно варьируют у больных. Метанализ результатов испытаний милнаципрана показал, что введение этого препарата улучшает у больных картину сна. Такое улучшение было достигнуто несмотря на отсутствие у милнаципрана седативных свойств. В процессе терапии милнаципраном увеличивается латентность сна и снижается число ночных пробуждений. Кроме того, латентность REM-сна увеличивается у больных, получавших милнаципран.
   В амбулаторных отделениях больных следует лечить таким образом, чтобы они могли заниматься своей обычной повседневной деятельностью. Следовательно, следует выбрать антидепрессант, который оказывает минимальное действие на бдительность и познавательные процессы, скорее такой как милнаципран, чем седативные средства, которые отрицательно действуют на работоспособность больного. Хотя и очевидно, что следует проявлять осторожность при лечении, но милнаципран, как было показано, не влияет на способность водить машину.
   При лечении пожилых больных должны учитываться имеющиеся в истории их болезни клинические показатели. Например, многие больные пожилого возраста одновременно принимают несколько лекарственных средств при ряде состояний, и необходимо подобрать соответствующий антидепрессант для того, чтобы предотвратить развитие у них нежелательных взаимодействий препаратов. Поскольку милнаципран не взаимодействует с системой цитохрома Р450, то он является подходящим препаратом для лечения пожилых людей и лиц, принимающих препараты, метаболизируемые этой ферментной системой.
   Печеночная недостаточность часто оказывает влияние на метаболизм лекарственного препарата. Однако фармакокинетические параметры милнаципрана в основном не изменяются у больных с печеночной недостаточностью. Милнаципран можно назначать пожилым больным с печеночной недостаточностью в стандартной дозе (50 мг 2 раза в сутки) и пожилым больным с почечной недостаточностью в меньшей дозе (более подробно с данным вопросом можно ознакомиться в представленном далее разделе). Полупериод существования милнаципрана в организме у больных с почечной недостаточностью увеличивается пропорционально степени этого нарушения. Для этих больных следует осуществлять простой индивидуальный подбор дозы этого препарата: ее следует снизить до 25 мг/сут у больных с показателем выведения креатинина, равным 10–30 мл/мин, и до 25 мг 2 раза в сутки для больных с этим показателем в пределах 30–60 мл/мин. Для этой цели в продаже имеются капсулы по 25 мг.
   Больным с резко выраженными симптомами депрессии, нуждающимся в антидепрессантной терапии, но имеющим факторы развития сердечно-сосудистой недостаточности, может оказать пользу терапия милнаципраном. Применение ТЦА является причиной высокой частоты возникновения постуральной гипотонии и может вызвать потенциально смертельные нарушения сердечного ритма, особенно при введении высоких доз этих препаратов. Хотя влияние милнаципрана на гемодинамику с точки зрения незначительного повышения частоты сердечных сокращений и незначительного снижения артериального давления такое же, какое оказывают ТЦА, частота ортостатической гипотонии значительно ниже у больных, принимавших милнаципран, чем у лечившихся ТЦА. Кроме того, в отличие от ТЦА милнаципран не оказывает никакого действия на электрофизиологические параметры. Следовательно, при условии, если проводится регулярный контроль за клиническими показателями, то милнаципран является подходящим антидепрессантом для применения у больных, нуждающихся в лечении тяжелой депрессии, но у которых имеется повышенный риск развития нарушения функции сердца.    

Кого не следует лечить милнаципраном или лечить, проявляя при этом осторожность?
   На уровне мочевыводящих путей были выделены адренергические рецепторы. Их стимуляция приводит к задержке мочи. Из-за норадренергического компонента ее механизма действия, нарушение функции мочевыводящих путей, особенно дизурия у мужчин, имело место при лечении милнаципраном. Полагают, что дизурия обусловлена повышением норадренергического тонуса, являющегося прямым результатом механизма действия милнаципрана и отсутствия a₁-адренорецепторного антагонизма. Поскольку дизурия чаще встречается при лечении милнаципраном (2,1%), чем при лечении другими антидепрессантами (ТЦА – 0,6%, СИОЗС – 0,3%) или при приеме плацебо (0,3%), то следует проводить тщательный мониторинг больных с повышенным риском обструкции везикул. Не следует назначать милнаципран больным с доброкачественной гипертрофией простаты из-за опасности развития у них дизурии.
   Хотя милнаципран и оказывает ограниченное действие на сердце, он может у некоторых больных незначительно увеличивать частоту сердечных сокращений. Следовательно, следует чаще проводить мониторинг больных с гипертонией или болезнями сердца в начале терапии милнаципраном. Не следует назначать милнаципран больным, принимающим препараты наперстянки, из-за предположения, что при приеме обоих препаратов может увеличиться степень риска ортостатической гипотонии.

Выводы
   - Милнаципран оказывает действие путем торможения захвата норадреналина и серотонина, не влияя на постсинаптические рецепторы.
   - Милнаципран оказывает воздействие на все основные симптомы депрессии, в том числе на тревожность, нарушения памяти и сна и психомоторную заторможенность.
   - Милнаципран не взаимодействует с цитохромом Р450, поэтому его можно без опасения назначать больным, принимающим и другие лекарственные средства.
   - Милнаципран не является седативным средством, но он улучшает картину сна у больных с депрессивными состояниями.
   - Милнаципран является препаратом первого ряда для лечения депрессии у широкого круга больных.   

Статья S.A.Montgomery Имперский колледж при Медицинском институте, Лондон, Великобритания