166556 (Триметилхлорсилан – перспективний конденсуючий реагент в реакціях за участю карбонільних сполук)

КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ТАРАСА ШЕВЧЕНКА

рЯБУХІН сЕРГІЙ ВІКТОРОВИЧ

УДК 547.245’131+542.953+547.484.34

ТРИМЕТИЛХЛОРСИЛАН – ПЕРСПЕКТИВНИЙ КОНДЕНСУЮЧИЙ РЕАГЕНТ В РЕАКЦІЯХ ЗА УЧАСТЮ КАРБОНІЛЬНИХ СПОЛУК

02.00.03 – органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

КИЇВ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у науково-дослідницькому хіміко-біологічному центрі при хімічному факультеті Київського національного університету імені Тараса Шевченка

Науковий керівник: доктор хімічних наук Толмачов Андрій Олексійович, Науково-дослідницький хіміко-біологічний центр при Київському національному університеті імені Тараса Шевченка, м. Київ, головний науковий співробітник.

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук Комаров Ігор Володимирович, Київський національний університет імені Тараса Шевченка, м. Київ, професор кафедри органічної хімії;

доктор хімічних наук Пінчук Олександр Михайлович, Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ, завідувач відділу.

Захист дисертації відбудеться 11 березня 2008 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.001.25 на хімічному факультеті Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, Київ-33, вул. Володимирська, 64, хімічний факультет, ауд. 518. Тел. (044) 221-03-93.

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: Київ, вул. Володимирська, 58.

Автореферат розісланий 9 лютого 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 26.001.25

кандидат хімічних наук Єжова Т.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Розробка методів утворення С-С та С-N зв’язків є однією з найважливіших проблем органічного синтезу. Важливе місце серед варіантів розв’язку цієї проблеми займають реакція Кневенагеля та реакції карбонільних сполук, як 1,1-біелектрофілів з різноманітними нуклеофільними реагентами. Не дивлячись на те, що реакція Кневенагеля відома з кінця XIX сторіччя, і, на сьогоднішній день, існує ціла низка умов та конденсуючих реагентів для її проведення, пошуки нових зручних методів для цієї, без зайвих перебільшень однієї з найважливіших в органічному синтезі, реакції і досі залишаються актуальними. Ця цікавість передусім зумовлена дуже великою кількістю субстратів, які потенційно можливо ввести в реакцію Кневенагеля, а також широким спектром подальшого використання отриманих бензиліденових сполук, як синтонів в органічному синтезі. Реакції альдегідів, як 1,1-біелектрофілів не менш важлива частина хімії карбонільних сполук, яка дає можливість використовувати їх в гетероциклізаціях та отримувати речовини, що є важкодоступними за іншими синтетичними шляхами.

З іншого боку можливість використання силанових реагентів є на сьогодні не достатньо дослідженим, але дуже перспективним напрямком в органічному синтезі. Серед різноманіття силанових реагентів нами був обраний триметилхлорсилан, як достатньо активний та досить доступний реагент, що дозволяє йому мати широке застосування в усіх галузях органічної хімії. В літературі зустрічалися поодинокі випадки використання триметилхлорсилану, як конденсуючого агенту, але систематичне вивчення умов проведення реакції та можливості використання цієї сполуки для широкого кола синтонів в реакціях конденсації досліджено не було. Отже, системне вивчення конденсуючої дії триметилхлорсилану в реакції Кневенагеля, вивчення границь його застосування, а також можливості використання реагенту для активації карбонільної групи, як 1,1-біелектрофілу, є актуальною та науково обгрунтованою задачею.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася в рамках бюджетної наукової теми кафедри органічної хімії Київського національного університету імені Тараса Шевченка (№ держреєстрації 01БФ037-03).

Мета і задачі дослідження. Мета даної роботи полягає у вивченні конденсуючої дії триметилхлорсилану в реакції Кневенагеля, пошуку нових об’єктів для використання у цій реакції та можливості розширення границь її застосування, дослідженні можливості активації карбонільної сполуки, як 1,1-біелектрофілу в реакціях гетероциклізації.

Для досягнення поставленої мети необхідно було розв’язати наступні завдання:

розробити зручні препаративні процедури для проведення реакцій конденсації та гетероциклізації.

знайти межі застосування винайдених процедур, спробувати їх розширити та ввести в реакцію Кневенагеля нуклеофільні реагенти, що не вводилися раніше.

Порівняти переваги та недоліки нашого методу з іншими методами, що широко використовуються для активації карбонільних сполук.

Знайти та дослідити реакції в яких, за допомогою триметилхлорсилану, карбонільні сполуки реагували б як 1,1-біелектрофіли.

Об’єкт дослідження –триметилхлорсилан, карбонільні сполуки, СН-кислоти, ароматичні та гетероциклічні аміни, що містять в орто-положенні функціональний замісник.

Предмет дослідження – використання триметилхлорсилану для активації карбонільних сполук в реакції Кневенагеля та як 1,1-біелектрофілів.

Методи дослідження – органічний синтез, паралельний синтез, ЯМР-спектроскопія на ядрах ¹H, ¹³C та ¹⁹F, 2D ЯМР-спектроскопія (COSY, NOESY, HMQС та HMBС), ІЧ-спектроскопія, EI MS-спектрометрія, HPLC APCI MS-спектрометрія, елементний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблена проста та зручна препаративна процедура для реакції Кневенагеля, що може бути використана і для виробництва великих об’ємів різноманітних бензиліденових похідних та гетероциклів, і в паралельному синтезі для отримання комбінаторних бібліотек на основі карбонільних сполук з великим різноманіттям структур та властивостей. Виявлена придатність триметилхлорсилану для активації Т-аміноефекту, як при введенні відповідних орто-диалкіламіноальдегідів в коденсацію Кневенагеля, так і в реакції утворення азометинів з карбонільних сполук та орто-диалкіламіноанілінів. Досліджена взаємодія карбонільних сполук з анілінами та гетероциклічними амінами, що містять в орто-положенні аміно-, тіо- або гідроксигрупу, в результаті якої утворюються похідні бенз- та гетарилімідазолів та тіазолів. Виявлена роль умов та структурних факторів, які контролюють перебіг вищезгаданих реакцій, з’ясовані межі їх синтетичного застосування, а також запропоновані вірогідні шляхи їх перебігу, з’ясована роль триметилхлорсилану в цих перетвореннях.

Встановлено, що важливою умовою для можливості протікання реакції Кневанагеля є стабільність та стійкість субстратів до дії триметилхлосилану та хлороводневої кислоти, а також можливість активації СН-кислотної компоненти через її силілювання. Показана залежність протікання реакції Т-аміноефекту від природи диалкіламіногруппи. Знайдено, що при реакції карбонільних сполук з орто-гідроксианілінами оксазольний цикл не утворюється.

За допомогою вищезгаданої процедури вперше введено в реакцію Кневенагеля велику кількість CH-кислотних компонент, серед яких особливу увагу слід приділити 2-оксиметилгетероциклам, з яких були отримані 2-фенацетилгетероцикли, що є досить важкодоступними сполуками за іншими методами. Також за допомогою реакції Кневенагеля отримана ціла низка гетарилгалоїдвінілів виходячи з альдегідів та галоїдметилгетероциклів, розроблено зручний альтернативний підхід до отримання гетарилхлорвінілів виходячи з тозильованих оксиметилгетероциклів. В реакцію Т-аміноефекту з орто-диалкіламіноанілінами вперше введено циклічні кетони та ацетофенони. Знайдено зручний метод окислення отриманих таким чином бензімідазолінів в бензімідазоли. Для реакціі Т-аміноефекту з орто-диалкіламіноальдегідами запропоновані нові типи альдегідів та нові типи СН-кислотних компонент. Шляхом введення до цієї реакції кислоти Мельдруму з подальшим гідролізом утвореної сполуки розроблено препаративний метод отримання 1,2-анельованих тетрагідрохінолін-3-карбонових кислот та їх гетероциклічних аналогів, що є важкодоступними сполуками за іншими методами. Циклізацією орто-диаміноурацилів з альдегідами отриманий цілий ряд пуринів з великим структурним різноманіттям.

Практичне значення одержаних результатів полягає у значному розширенні кола СН-кислотних компонент, що можуть бути використані як субстрати в реакції Кневенагеля; розробленні зручної препаративної процедури проведення цієї реакції, що дає можливість використовувати її як в паралельному синтезі комбінаторних бібліотек бензиліденових сполук, так і для одержання великих кількостей цих речовин, що є дуже важливими та широковживаними синтонами. Також на основі реакції Т-аміноефекту розроблена процедура отримання синтетично важкодоступних бенз- та гетероанельованих амінокислот, що є перспективними вихідними сполуками для синтезу на їх основі різноманітних біологічно активних похідних. Розроблено зручну процедуру для синтезу бібліотек бензімідазолів, бензтіазолів та пуринів, що можуть бути використані в пошуку біологічно активних речовин.

Особистий внесок здобувача. Систематизація літературних даних, постановка завдань та планування дослідження, основний обсяг експериментальної роботи, узагальнення отриманих результатів, аналіз спектральних досліджень та встановлення будови отриманих сполук виконані особисто здобувачем. Деякі етапи синтетичної роботи проведені разом з А.С. Пласконем. Постановка завдання дослідження та обговорення результатів проведено разом з науковим керівником д.х.н. А.О. Толмачовим, окремих етапів роботи разом з к.х.н. Д.М. Волочнюком та к.х.н. С.Є. Піпком. Обговорення можливих механізмів перетворень та проведення квантово-механічних розрахунків проведено разом з д.х.н. О.М. Шиванюком. Синтез деяких вихідних сполук для досліджень проведено з к.х.н. А.В. Твердохлєбовим (2-оксометиленгетероцикли).

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи були представлені і доповідались на національних та міжнародних конференціях: ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження акад. О.В. Богатського (м. Одеса, 20-24 вересня 2004 р.); Міжнародна конференція з хімії гетероциклічних сполук, присвячена 90-річчю з дня народження проф. А.Н. Коста “КОСТ-2005” (м. Москва, Росія, 17-21 жовтня 2005 р.); International Symposium on Chemistry, Biology & Medicine CBM-06 (м. Пафос, Кіпр, 28 травня - 01 червня, 2006 р.); International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2006 (м. Харків, 2-6 жовтня, 2006 р.), 4^th International Chemistry Conference Toulouse-Kiev (м. Тулуза, Франція, 6-8 червня 2007 р.).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 6 статей у провідних міжнародних журналах та 8 тез доповідей на конференціях, а також отриманий 1 патент Украіни.

Структура і обсяг роботи. Дисертація викладена на 265 сторінках і складається з вступу, п’яти розділів, висновку, переліку використаних джерел (292 найменування) та 6 додатків, містить 14 малюнків, 123 схеми та 23 таблиці. Перший розділ (літературний огляд) присвячений використанню органічних похідних кремнію в якості конденсуючих реагентів для активації карбонільної групи в різноманітних реакціях конденсації та гетероциклізації. В другому розділі розглядається використання триметилсилілхлориду (ТМСХ) в якості конденсуючого та водовіднімаючого реагенту в реакції Кневенагеля. В третьому розділі описуються реакції Т-аміноефекту, що мають місце при використанні в реакції Кневенагеля орто-диалкіламіноальдегедів, а також орто-диалкіламіноанілінів в реакції утворення азометинів. Предметом четвертого розділу є вивчення ролі Me₃SiCl в реакції утворення бензімідазолів та їх гетероциклічних аналогів при взаємодії альдегідів з відповідними орто-диамінами. П’ятий розділ є експериментальною частиною дисертаційної роботи.

Основний зміст роботи

Карбонільні сполуки, зокрема альдегіди та кетони, є одним з найважливіших класів органічних сполук, що привертають до себе постійну увагу хіміків завдяки широкому використанню в органічному синтезі. Переважна більшість реакцій цих сполук за участю карбонільної функції (конденсація Кневенагеля, утворення азометинів, різноманітні гетероциклізації та інше) відбувається з виділенням води. Саме тому одним з провідних завдань, що постає при вивченні цього типу реакцій, завжди був пошук реагентів, які поруч зі своєю каталітичною активністю були б здатні акцептувати воду.

Усе різноманіття відомих на сьогодні умов та методів не в змозі задовольнити зростаючі потреби сучасної фармацевтичної та біологічної хімії, що виникли після появи HTS скрінінгу. Лише за останні роки була винайдена ціла низка конденсуючих реагентів та систем, що придатні для використання в реакціях альдегідів та кетонів по карбонільній функції: Al₂O₃, MgO, TiCl₄, Ксонотліт(Xonotlite)/трет-бутоксид, катіонообмінні цеоліти, алкіловмісний MCM-41, SiO₂ тощо. Аналізуючи ці роботи, а також потреби паралельного синтезу в швидкому та зручному отриманні комбінаторних бібліотек, що містять велику кількість різноманітних структур, можна сформулювати сучасні критерії що до пошуку нових конденсуючих реагентів:

– стійкість до дії повітря за нормальних умов та стійкість протягом часу;

– легка доступність;

– широкі межі застосування;

– можливість використання в суміші з органічними розчинниками та іншими реагентами;

– висока активність за нормальних умов та можливість використання при підвищеній температурі;

– проста та зручна синтетична процедура застосування;