166499 (Фуросемид)

Министерство здравоохранения Украины

Днепропетровская государственная медицинская академия

Кафедра биологической, медицинской и фармацевтической химии

Курсовая работа

по медицинской химии

на тему: Фуросемид.

Выполнила:

студентка 5 курса

341 гр. клинической фармации

Вяткина Виктория.

Научный руководитель:

к. б. н., преп. Лянная О.Л.

Курсовая работа зачтена " " декабря 2008 года

Оценка

Подпись преподавателя

Днепропетровск, 2008

Фуросемид

(FUROSEMIDUM)

Furosemide

4-Хлор-5-аминосульфанил-N-(2`-фурилметил) - антранилатная кислота.

C12H11ClN2O5S

Фуросемид содержит не менее 98.5% и не более 101.0% 4-хлор-2-(фурфуриламино) - 5-сульфамоилбензойной кислоты, в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА.

Кристаллический порошок белого или почти белого цвета.

Растворимость.

Практически не растворимый в воде, растворимый в ацетоне, умеренно растворимый в 96% спирте, мало растворимый в эфире, практически не растворимый в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ.

Первая идентификация: В.

Вторая идентификация: А, С.

А.50 мг субстанции растворяют в растворе 4 г/л натрия гидрооксида и доводят объем раствора тем самым растворителем до 100 мл.1 мл полученного раствора доводят тем самым раствором 4 г/л натрия гидрооксида до объема 100 мл. Ультрафиолетовый спектр поглощения полученного раствора в области от 220 нм до 350 нм должен иметь три максимума, при таких длинах волн 228 нм, 270 нм и 333 нм. Отношение оптической плотности в максимуме при длине волны 270 нм к оптической плотности при длине волны 228 нм может быть от 0.52 до 0.57.

В. Инфракрасный спектр поглощения субстанции должен соответствовать спектру ФСЗ фуросемида.

С. Около 25 мг субстанции растворяют в 10 мл 96% спирте. К 5 мл полученного раствора прибавляют 10 мл воды. К 0.2 мл полученного раствора прибавляют 10 мл кислоты хлористоводородной разведенной и нагревают с обратным холодильником в течении 15 минут. Полученный раствор охлаждают, прибавляют 18 мл 1М раствора натрия гидрооксида и 1 мл раствора 5 г/л натрия нитрита, выдерживают в течении 3 минут, прибавляют 2 мл раствора 25 г/л кислоты сульфаминовой и перемешивают. Потом прибавляют 1 мл раствора 5 г/л нафтилэтилендиамина дигидрохлорида, появляется фиолетово-красное окрашивание.

ИСПЫТАНИЕ НА ЧИСТОТУ.

Сопутствующие примеси.

Определение проводят методом хроматографии. Растворы готовят непосредственно перед использованием и защищают от действия света.

Испытуемый раствор.

50.0 мг субстанции растворяют в подвижной фазе и доводят объем раствора подвижной фазой до 50.0 мл.

Раствор сравнения(а).

20.0 мг ФСЗ примеси А фуросемида растворяют в подвижной фазе и доводят объем раствора подвижной фазой до 20.0 мл.

Раствор сравнения(b).

1.0 мл испытуемого раствора и 1.0 мл раствора сравнения (а) доводят подвижной фазой до объема 20.0 мл.1.0 мл полученного раствора доводят до подвижной фазой до объема 20.0 мл.

Хроматографирование проводят на жидкостном хроматографе с УФ-детектором при таких условиях:

• колонка из нержавеющей стали размером 0.25 м х 4.6. мм, заполненная силикагелем октилсилильним для хроматографии Р с размером частиц 5 мкм;

• подвижная фаза: 0.2 г калия дигидрофосфата и 0.25 г цетримида растворяют в 70 мл воды, доводят рН раствора до 7.0 раствором аммиака и прибавляют 30 мл пропанова;

• скорость подвижной фазы 1мл/мин;

• детектирование при длине волны 238 нм.

Хроматографируют 20 мкл раствора сравнения(b). Чувствительность системы регулируют таким образом, чтобы высоты двух пиков полученных на хроматографе раствора сравнения(b), составляли не менее 20% шкалы регистрирующего устройства. Хроматографическая система считается пригодной, если коэффициент разделения первого пика и второго пика не мене 4.

Хроматографируют 20 мкл испытуемого раствора. Время хроматографирования должно бать в 3 раза більше времени удерживания фуросемида.

На хроматограмме испытуемого раствора площадь какого-либо пика, кроме основного, не должна превышать площадь первого пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0.25%); сумма площадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать 2 площади первого пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0.5%). Не защитываются пики, площадь которых менше 0.1 площади первого пика на хроматограмме раствора сравнения(b).

Хлориды.

Не более 0.02%. К 0.5 г субстанции прибавляют смесь 0.2 мл кислоты азотной и 30 мл воды, встряхивают в течении 5 минут, выдерживают в течении 15 минут и фильтруют.15 мл полученного фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды.

Сульфаты.

Не более 0.3%. К 1.0 г субстанции прибавляют смесь 0.2 мл уксусной кислоты и 30 мл воды дистиллированной, встряхивают в течении 5 минут, выдерживают в течении 15 минут и фильтруют.15 мл полученного фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты.

Тяжелые металлы.

Не более 0.002%.1.0 г субстанции должен выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием 2 мл эталонного раствора свинца.

Потеря в весе при высушивании.

Не более 0.5%.1.000 г субстанции сушат при температуре от 1000С до 1050С.

Сульфатная зола.

Не более 0.1%. Определение проводят с 1.0 г субстанции.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ.

0.250 г субстанции растворяют в 20 мл диметилформамида и титруют 0.1 М раствором натрия гидрооксида, используя как индикатор 0.2 мл раствора бромтимолового синего.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0.1 М натрия гидрооксида соответствует 33.07мг C12H11ClN2O5S.

Хранение.

В защищенном от света месте.

Получение.

Фуросемид получается довольно-таки простым синтезом, исходящем из 2,4-дихлорбензойной кислоты, которую последовательным взаимодействием с хлорсульфоновой кислотой и аммиаком переводят в 5-аминосульфонил-4,6-дихлорбензойную кислоту. Взаимодействие последней с фурфуриламином приводит к фуросемиду.

Синонимы:

Апо-Фуросемид; Диусемид; Дифурекс; Кинекс; Лазикс; Мифар; Ново-Семид; Тасек; Тасимайд; Урикс; Флорикс; Фрусемид; Фуроземикс; Фурон; Фурорезе; Фуросемид; Фуросемид-Дарница; Фуросемид Никомед; Фуросемид-Милве; Фуросемид-Н. С.; Фуросемид-ратиофарм; Фуросемид-Рос; Фуросемид-Тева; Фуросемид-Ферейн; Фурсемид.

Лекарственная форма:

гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь [для детей], раствор для внутривенного и внутримышечного введения, таблетки.

Фармакологическое действие:

"Петлевой" диуретик; вызывает быстро наступающий, сильный и кратковременный диурез. Обладает натрийуретическим и хлоруретическим эффектами, увеличивает выведение K+, Ca2+, Mg2+. Проникая в просвет почечного канальца в толстом сегменте восходящего колена петли Генле, блокирует реабсорбцию Na+ и Cl-. Вследствие увеличения выделения Na+ происходит вторичное (опосредованное осмотически связанной водой) усиленное выведение воды и увеличение секреции K+ в дистальной части почечного канальца. Одновременно увеличивается выведение Ca2+ и Mg2+. Обладает вторичными эффектами, обусловленными высвобождением внутрипочечных медиаторов и перераспределением внутрипочечного кровотока. На фоне курсового лечения не происходит ослабления эффекта. При СН быстро приводит к снижению преднагрузки на сердце посредством расширения крупных вен. Оказывает гипотензивное действие вследствие увеличения выведения NaCl и снижения реакции гладкой мускулатуры сосудов на вазоконстрикторные воздействия и в результате уменьшения ОЦК. Действие фуросемида после в/в введения наступает через 5-10 мин; после приема внутрь - через 30-60 мин, максимум действия - через 1-2 ч, продолжительность эффекта - 2-3 ч (при сниженной функции почек - до 8 ч). В период действия выведение Na+ значительно возрастает, однако после его прекращения скорость выведения уменьшается ниже исходного уровня (синдром "рикошета", или "отмены"). Феномен обусловлен резкой активацией ренин-ангиотензинового и др. антинатрийуретических нейрогуморальных звеньев регуляции в ответ на массивный диурез; стимулирует аргинин-вазопрессивную и симпатическую системы. Уменьшает уровень предсердного натрийуретического фактора в плазме, вызывает вазоконстрикцию. Вследствие феномена "рикошета" при приеме 1 раз в сутки может не оказать существенного влияния на суточное выведение Na+ и АД.

Фармакокинетика:

Абсорбция - высокая, TCmax при приеме внутрь - 1-2 ч, при в/в введении - 30 мин. Остальные фармакокинетические параметры при в/в введении и приеме внутрь совпадают. Биодоступность - 60-70%. Относительный объем распределения - 0.2 л/кг. Связь с белками плазмы - 98%. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени с образованием 4-хлор-5-сульфамоилантраниловой кислоты. Секретируется в просвет почечных канальцев через существующую в проксимальном отделе нефрона систему транспорта анионов. T1/2 - 0.5-1 ч. Выводится преимущественно (88%) почками в неизмененном виде и в виде метаболитов; с калом - 12%. Клиренс - 1.5-3 мл/мин/кг.

Показания:

отечный синдром различного генеза (при хронической сердечной недостаточности IIБ-III стадий, циррозе печени - синдроме портальной гипертензии, отечно-асцитическом синдроме, нефротическом синдроме);

почечная недостаточность, нефротический синдром, выраженная гипернатриемия, гиперкальциемия и гипермагниемия;

острая левожелудочковая недостаточность (сердечная астма, отек легких);

отек мозга;

артериальная гипертония, в том числе некоторые формы гипертонического криза;

форсированный диурез.

Режим дозирования:

В/в (редко в/м), парентеральное введение целесообразно осуществлять в тех случаях, когда нет возможности принимать его внутрь - в ургентных ситуациях либо при резко выраженном отечном синдроме. Отечный синдром: начальная доза - 40 мг. В/в введение проводят в течение 1-2 мин; при отсутствии диуретического ответа каждые 2 ч вводят в увеличенной на 50% дозе до достижения адекватного диуреза. Средняя суточная доза для в/в введения у детей - 0.5-1.5. мг/кг, максимальная - 6 мг/кг. Больным со сниженной клубочковой фильтрацией и низким диуретическим ответом назначают в больших дозах - 1-1.5. г. Максимальная разовая доза - 2 г. Внутрь, утром, до еды, средняя разовая начальная доза - 20-80 мг; при отсутствии диуретического ответа дозу увеличивают на 20-40 мг через каждые 6-8 ч до получения адекватного диуретического ответа. Разовая доза при необходимости может быть увеличена до 600 мг и более (требуется при снижении величины клубочковой фильтрации и гипопротеинемии). При артериальной гипертензии назначают 20-40 мг, при отсутствии достаточного снижения АД к лечению необходимо присоединить др. гипотензивные ЛС. При добавлении фуросемида к уже назначенным гипотензивным ЛС их доза должна быть уменьшена в 2 раза. Начальная разовая доза у детей составляет 2 мг/кг, максимальная - 6 мг/кг.

Передозировка:

Принципиальными признаками передозировки фуросемида являются дегидратация, снижение объема циркулирующей крови, артериальная гипотония, электролитный дисбаланс, гипокалиемия и гипохлоремический алкалоз, обусловленные диуретическим эффектом. Связь токсического эффекта с концентрацией препарата в биологических жидкостях не известна.

Лечение: поддержание жизненно важных функций.

Противопоказания:

Гиперчувствительность, острая почечная недостаточность с анурией (величина клубочковой фильтрации менее 3-5 мл/мин), тяжелая печеночная недостаточность, печеночная кома и прекома, стеноз мочеиспускательного канала, острый гломерулонефрит, обструкция мочевыводящих путей камнем, прекоматозные состояния, гипергликемическая кома, гиперурикемия, подагра, декомпенсированный митральный или аортальный стеноз, ГОКМП, повышение центрального венозного давления (свыше 10 мм рт. ст), артериальная гипотензия, острый инфаркт миокарда, панкреатит, нарушение водно-электролитного обмена (гиповолемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремия, гипокальциемия, гипомагниемия), дигиталисная интоксикация. C осторожностью. Гиперплазия предстательной железы, СКВ, гипопротеинемия (риск развития ототоксичности), сахарный диабет (снижение толерантности к глюкозе), стенозирующий атеросклероз церебральных артерий, беременность (особенно первая половина, возможно применение по жизненным показаниям), период лактации.

Применение в период беременности и лактации:

В период беременности Фуросемид может применяться только по строгим показаниям и короткое время. Поскольку препарат может попадать в грудное молоко (а также подавлять лактацию), при необходимости его приема в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Побочное действие:

Со стороны водно-солевого обмена и КЩС: при длительном применении или назначении высоких доз - гиповолемия, дегидратация, гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, гипомагниемия, алкалоз, в отдельных случаях - гипокальциемия, гиперкальциурия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотония, в т. ч. постуральная, коллапс, нарушения сердечного ритма, тромбоэмболия, тромбофлебит.

Со стороны ЖКТ: сухость во рту, реже - тошнота, рвота, диарея, в отдельных случаях - панкреатит, нарушение функции печени, внутрипеченочный холестаз.

Со стороны биохимических показателей и состава крови: транзиторная гиперурикемия (с обострением подагры) и повышение мочевины и креатинина, в отдельных случаях - нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия и изменения картины крови.