165553 (Действие антиоксидантов на организм), страница 3

3.3 Итог Завершенных Перемешанных Испытаний

Завершенные перемешанные испытания, первоначально разработанные для раковых результатов, не показали никакого ясного уменьшения на выходе из строя от сердечно-сосудистой болезни, с дополнением продолжающимся пока 6 лет для витамина E, -каротина или витамина C. Различные показатели могут объяснить эти сведения "негатива". Сначала, доза витами E использованная на больших испытаниях была вероятно не достаточна, чтобы обнаружить уменьшения в риске заболевания сердечно-сосудистой болезнью. На контрасте, -каротина и витамина C доза использованная на этих испытаниях была достаточна, уступая надежному увеличению содержания в крови.

Второе, в эпидемиологических опытах, была увидена польза как для нефатальных, так и для фатальных исходов. Испытания были достаточны размером и статистическим полномочием, чтобы обнаружить уменьшения в риске смерти от сердечно-сосудистой болезни, которые были так же большими как и те, которые были обнаружены в эпидемиологических опытах (приблизительно 30%). Тем не менее, в отличие от эпидемиологических опытов, испытания не сообщили сведения о нефатальном инфаркте миокарда.

Третье, ни одно из испытаний особо не разрабатывалось, чтобы обнаружить различия в исходах сердечно-сосудистых заболеваний. Результат измерения и определения объекта выборки не разрабатывался для сердечно-сосудистых конечных точкек, и пропорция сердечно-сосудистого конца указывает на общие конечные точки на этих испытаниях могут быть ниже, чем идеальные. Кроме того, механизм пользы антиоксидантного витамина может отличаться между раковой и сердечно-сосудистой болезнью.

Наконец, важно иметь в виду, что перемешанные испытания оценивают уменьшение в сердечно-сосудистой болезни, когда вспомогательные антиоксидантные витамины используются для определенной длительности (обычно несколько лет), обычно начиная в среднем возрасте, когда атеросклероз может хорошо быть установлен. Контрастом, эпидемиологических опытов служит отношение уменьшения в болезни, когда высоко диетический ввод (включая дополнение) антиоксидантных витаминов поддерживается для значительно более длительныхных периодов (по крайней мере несколько лет или ровные десятилетия), часто начиная в значительно младшем возрасте, что является ранней частью атеросклерозного прохождения. Таким образом, эпидемиологические результаты вероятно также отражают различия в поведениях здоровья и диетических привычках между лицами, которые используют и не используют противоокислительные витамины. Эти результаты могут также отразить отличие эффектов антиокислительного дополнения в инициации, или в прохождении, или в разрыве атеросклерозной пластинки. Эти данные подтверждают, что польза увиденная в эпидемиологических данных (область 20%-60%) вероятно больше, чем величина правдоподобной терапевтической пользы, ожидаемая от дополнений витамина E, -каротина, и витамина C, некоторой летней длительности. Это может в дальнейшем указать, что длительность дополнения, возможно, должна расшириться на 6 лет прежде, чем уменьшения смогут быть обнаружены.

3.31 Безопасность антиоксидантных витаминов

В большинстве стран, витамины были обычно доступны в течение многих лет и связываются с несколькими основными боковыми эффектами. Предшествующие краткосрочные испытания и эпидемиологические опыты считают, что антиоксидантное дополнение витаминов (в дозах значительно ниже чем те, что были протестированны на испытаниях) - безопасны. На РАП испытаниях, было замечено явное увеличение рака легких и смертей от сердечно-сосудистой болезни с добавками -каротина, и избыточный гемморагический удар был замечен с дополнением витамина E. Тем не менее, неясно что это - реальные или случайные данные.

Различные крупномасштабные перемешанные испытания уже начали вербовку или около завершения; эти испытания особо указывают эффективность различных противоокислительных витаминов в сердечно-сосудистую болезнь. Анализ здоровья мужчин сравнивает -каротин и плацебо в среднем 12 лет у 21100 здоровых мужчин, и каротин и ретинол Испытание Эффективности сравнивает с -каротином и витамином в факторном плане на 17700 постоянных курильщиках или мужчинах с асбестовым раскрытием наблюдавшихся в среднем 9 лет. Результаты от этих испытаний должны быть доступны в следующих 2 годах и помогут решить дискуссию о дополнении -каротина, которое всплыло на поверхность с РАП испытанием.

Анализ Защиты Сердца ВЕЛИКОБРИТАНИЯ испытает комбинацию витамин E, -каротин, и витамин C на 20 000 пациентах с установленной сердечно-сосудистой болезнью. Сердечная Защита Анализа Результатов оценивает витамин E на 9000 аналогичных пациентах. Сердечно-сосудистый Анализ испытает факториал витамина E, витамина C, и -каротина на 8000 женщин с установленной сердечно-сосудистой болезнью. Во всех опытах над витамином E используется доза больше чем 300 IU/d; такая доза должна быть достаточна, чтобы увеличить уровень сыворотки по крайней мере в два или три раза. Будущие мета-анализы или систематический обзор совокупных чисел от этих испытаний ( предполагаемые 40000 пациентов получают второстепенное предотвращение и 86000 пациентов получают первичное предотвращение) были бы к концу десятилетия, обеспечивая ясные ответы о эффективности и безопасности различных противоокислительных витаминов. Такой обзор должен также обеспечить данные в размере эффекта, длительности обработки и эффекты в других группах (например, мужчины по сравнению с женщинам; более старые пациенты по сравнению с младшими пациентами; курильщики по сравнению с некурящими; диабетические пациенты по сравнению с недиабетическими пациентами).

3.4 Итог:

Эпидемиологические данные показывают, что высокие уровни ввода витамина E, или от диеты или, более вероятно, от добавок витамина, которые поддерживаются до двух или более лет, связываются с уменьшением риска для фатальной и нефатальной сердечно-сосудистой болезни. Использование -каротина или витамина C несомненно связаны с несколько меньшим уменьшением риска. Тем не менее, недостатки эпидемиологических опытов, как например, различия в поведении здоровья и диетического ввода между лицами использующими антиоксидантные витамины и лицами не использующими их, могут объяснить значительную часть наблюдаемого уменьшения в риске.

4.0 О классификации липопротеидов.

Благодаря гетерогенности, обусловленной значительными различиями по ряду физико-химических параметров (размер частиц, их заряд, плотность, природа апобелка и др.), ЛП могут разделяться и классифицироваться несколькими путями.В настоящее время получили распространениедве классификации ЛП: одна, основанная на важнейшем физико-химическом параметре ЛП - их плотности (физико-химическая классификация), и вторая, основанная на идентификации белка(апопротеина), участвующего в формировании индивидуального ЛП (химическая классификация). Первая классификация опирается на использование ультрацентрифугирования, вторая-иммуноаффинной хроматографии с использованием антител против индивидуальных апопротеинов.

Согласно первой классификации, различают хиломикроны (ХМ), ЛП очень низкой, промежуточной, низкой и высокой плотности (ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП и ЛПВП, соответственно). Согласно второй классификации, различают первичные (простые) ЛП, например, ЛП-А, ЛП-В, ЛП-С и т.д., и вторичные (сложные) ЛП, к которым относят ассоциаты первичных ЛП. Примерами таких вторичных ЛП могут быть ЛП-В:С, ЛП-В:С:Е, ЛП-А:В:С:Д:Е и др. Так как многие апопротеины отличаются гетерогенностью, то названия первичных и вторичных ЛП часто уточняют и пишут как ЛП-А-1, ЛП-А-11, ЛП-В-100 и Т.Д.

Химическая классификация ЛП более физиологична. Использование ее дает возможность оценить реальное содержание первичных и вторичных ЛП и их соотношение в плазме крови. Кроме того, связывая название ЛП с определенным апопротеином, входящим в ее состав,

химическая классификация дает большую информативность о первичных и вторичных ЛП, исходя из свойств апопротеынов.Так, например, когда с помощью иммуноаффинной хроматографии удалось из ЛПВП выделить ЛП-А-1 и ЛП-А-11, для специалистов не был неожиданностью тот факт, что ХС-акцепторная способность и ЛХАТ активность оказались преимущественно сосредоточенными в ЛП-А-1. Широкое применение химической классификации, однако, тормозится из-за сложности выделения первичных ЛП. Но за ней, несомненно, будущее. Напротив, физико-химическая классификация получила исключительно широкое распространение, и подавляющая часть исследований выполнена с ее использованием. Физико-химическая классификация удобна в операционно-методическом отношении и к ней, кроме того,привыкли. Недостаток физико-химической классификации состоит в том, что она отражает не только то, что представляют собой ЛП плазмы, взятой для анализа, но и то, что произошло с ними при длительном многочасовом ультрацентрифугировании в концентрированном солевом растворе при заданной величине плотности. Применение ряда других методов позволяет субфракционировать ЛП как в рамках приведенных классификаций, так и независимо от них. Так, среди липопротеидов высокой плотности выделяют - ЛПВП и пре--ЛПВП, причем последням субфракцим связана с ЛХАТ и обладает ХС-акцепторними свойствами. Использование свободно-проточном изотахофореза позволило разделить ЛПВП на три субфракции, различающиеся по скорости миграцыи и по характеру взаимодействия с клетками.

По-видимому, еще длительное время различные классификации ЛП будут существовать одновременно, и для специалистов, работающих в этой области, очень важно применять тот или иной методический подход адекватно поставленной задаче.

К строению липопротеидной частицы. При описании липопротеидной частицы обычно упоминается, что ее наружная оболочка образована фосфолипидным монослоем, неэстерифицированными пре--ЛПВП, причем последням субфракцим связана с ЛХАТ и обладает ХС-акцепторними свойствами. Использование свободно-проточном изотахофореза позволило разделить ЛПВП на три субфракции, различающиеся по скорости миграцыи и по характеру взаимодействия с клетками.

По-видимому, еще длительное время различные классификации ЛП будут существовать одновременно, и для специалистов, работающих в этой области, очень важно применять тот или иной методический подход адекватно поставленной задаче.

К строению липопротеидной частицы. При описании липопротеидной частицы обычно упоминается, что ее наружная оболочка образована фосфолипидным монослоем, неэстерифицированнымхолестерином (НЭХС) и белками (апопротеинами), а внутреннее мдро - триглицеридами (ТГ) и эфирами холестерина (ЭХС). Однако, такое одностороннее представление о строении липопротеидной частицы затрудняет понимание тех превращеный, которые происходжг на ее поверхности и в глубине. Так, гидролиз ТГ при воздействии липопротеидлипазы (ЛПЛ) происходит не в ядре частицы, где содер-

жатся эти липидм, а на ее поверхности, В равной мере, в результате лецитин-холестерин-ацилтрансферазной (ЛХАТ) реакции ЭХС образуются не в ядре частицы, где им "улловлено" место, а также на ее поверхности. Исследования последних лет показали, что в фосфолипидном монослое мохет растворяться небольшое количество ТГ. При этом два крайних ацильных радикала ТГ, вероятно, образуют водородные связи с молекулами води. Образование таких связей можно представить себе тогда, когда атомы кислорода ацильных радикалов повернуты в водную среду. Располохение ТГ в поверхностном слое явлмется идеальным для действия ЛПЛ вследствие наличия воды, необходимой для гидролитическом расщепления этих липидов. По мере гидролиза поверхностных ТГ происходит перемещение ядерных ТГ к поверхности частицы и обеднение последней этими липидами. Уменьшенная в обьеме частица становится богатой ЭХС. При этом в ремныглых частицах ХМ и ЛПОНП, наряду с аккумуляцией ЭХС в ядре, происходит и их небольшое накопление в оболочке. Этого оказывается достаточно, чтоби растворимость ТГ в фоа~ипидном монослое снизилась с 3-4 до 0,15% и стало невозмохным дальнейшее протекание ЛПЛ реакции. Наличие небольших количеств ЭХС и ТГ в оболочке липопротеидной частицы и их подвихность внутри частицы делают возможным обмен этыми липидами и между отдельными классами ЛП при участии липидпереносящих белков.В ядре липопротеидной частищю обнарухены небольшие количества НЭХС, растворенном в ТГ. Значение этом факта пока не ясно. Холестерин-транспортные функции ЛПНП. На протяжении более чем четверти столетия подчеркивается, что ЛПНП - самые богатые холестерином частицы - осуществляют транспорт ХС из печени в органы и ткани. Исследования М.Вгожа и Э.бо1бз1еiп показали, как осуществляется этот транспорт в клетку. Сначала в печени образуются богатые триглицеридами, но не ХС, частицы ЛПОНП, затем эти частицы в капиллярном русле подвергаются атаке со стороны ЛПЛ и печеночной триглицеридлипазы, в результате чего частицы лишаются подавляющей части ТГ, теряют апопротеины С и Е и становятся богатыми ЭХС. При этом сначала образуются частицы ЛППП, а затем - ЛПНП. Подавляющая часть и тех и других частиц (не менее 75 %) взаимодействует с апоВ, Е-рецепторами печени и поступает в этот орган, унося в него все, что осталось в этих частицах, в том числе содержащийся в них ХС. Можно сказать, что печеночный ХС был прежде всего необходим для формирования богатых ТГ частиц и после того как эти частицы выполныли ТГ-транспортную функцию, он снова поступил в печень. Сходную ситуацию мы встречаем при секреции желчи, когда большая часть секретируемых желчных кислот и ХС подвергается реабсорбции в кишечнике ц снова поступает в печень. Из этого следует, что печень экономно расходует свой стериновый пул.

Что касается других органов и тканей, то их клетки, как и гепатоциты, обладают способностью синтезировать свой собственный ХС, хотя и не в столь значительных размерах. Наличие в периферических клетках апоВ, Е-рецепторов можно рассматривать как дополнительный или резервный путь поступления ЛПНП и содержащегося в них ХС в клетку. Таким образом, согласно высказанной точке зрения, богатые триглицеридами апоВ-содержащие ЛП (ЛПОНП и ЛППП) прежде всею выполняют ТГ-транспортную роль; главная функция ЛПНП, являющихся по существу ремнантами ЛПОНП, заключается в возвращении ХС в печень и дополнительная функция - в доставке ХС в периферические органы и ткани, если последние по какой-то причине не обеспечивают себя своим синтезированным ХС. Эта точка зрения подкрепляется данными, согласно которым сильнейшим стимулом образования ЛПОНП является повышение концентрации в крови неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) и их доставка в печень.