Цианиды способны блокировать активность железосодержащих дыхательных ферментов, таких как цитохромоксидаза, которая обеспечивает перенос электронов от цитохрома к кислороду.

Радиопротекторы пролонгированного действия. Недостатки существующих в настоящее время радиопротекторов химических радиопротекторов (главным образом побочные токсические эффекты и ограниченная продолжительность действия) послужили основанием для исследования радиозащитных свойств малотоксичных веществ биологического происхождения. В этом направлении ведется поиск средств, котрые бы повышали общую устойчивость организма и сопротивляемость инфекциям, а также стимулировали активность кроветворной системы.

В настоящее время к обнаруженным веществам с такими свойствами относятся, например, металлокомплексы порфиринов. Изучено огромное количество веществ природного происхождения в качестве возможных противолучевых средств. Наиболее часто исследовались различные вытяжки из растений, микроорганизмов и другие биологические обьекты без выделения активных веществ, а порой и без контроля за чистотой препаратов. Для радиопрофилактики применялись сильнодействующие биологически активные вещества в малых концентрациях: яд змеи, пчелиный яд, бактериальные эндотоксины, горморны эстрогены.

Выраженным, статистически достоверным радиопрофилактическим действием как при кратковременном, так и при пролонгированном облучении (с малой мощностью дозы - 0.1 Гр/мин) обладает мелиттин (полипептид из пчелиного яда, сосотоящий из 26 аминокислотных остатков,М-2840). Бактериальный эндотоксин, выделенный из Salmonella typhi, смягчал пострадиационное поражение и в том случае, если вводился через 30 мин после окончания облучения. Защитное действие было обнаружено у полисахарида зимозана, выделенного из дрожжевых клеток, у полисахаридов, выделенных из бактерий Salmonella paratyphi и Proteus vulgaris.Наибольший статистически значимый эффект отмечен у эстрадиола по сравнению с метилтестостероном, диэтилстильбэктролом, дипропионатэстрадиолом.

В качестве противолучевых средств и препаратов, применяемых в комбинациях с эффективными радиопротекторами, часто используются продукты метаболизма: нуклеиновые кислоты, витамины, коферменты, углеводы, липоиды, флавоноиды, аминокислоты, промежуточные продукты обмена.

Неспецифическое радиозащитное действие оказывает внутрибрюшинное введение 1,5 мл кипяченого коровьего молока за 1-2 сут. до тотального рентгеновского облучения. В других работах было выявлено радиопротективное действие парентерального введения цельной цитратной крови, экстракта крови солкосерила, бензольного экстракта клеток крови человека. Применение сывороточных глобулинов с нормальными аутоантителами перед облучением (или в лечебном варианте после него) повышало выживаемость мышей, морских свинок, крыс, кроликов, подвергнуых летальному -облучению в дозах ЛД_80-100/30.

К числу противолучевых препаратов пролонгированного действия относятся также природные адаптогены. В отличие от радиопротектов они обладают неспецифическим действием, повышая общую сопротивляемость организма к различным неблагоприятным факторам. Адаптогены проявляют радиозащитную способность если их вводить многократно за много дней до облучения в дозах, ниже летальных. Они эффективны при остром, но при пролонгированном или фракционированном облучениях дают наибольший эффект. Омечаются также отсутствие побочных эффектов при использовании радиозащитных доз адаптогенов. Наиболее эффективными препаратами этой группы являются экстракты жень-шеня, элеутерококка, китайского лимонника. Явное снижение чувствительности лабораторных животных обнаружено при введении перорально сухого экстракта гречихи, а также при блокаде ритикулоэндотелиальной системы с пормощью частиц угля, полестерола, латекса или гликогена. Однако в целом механизм радиозащитного действия адаптогенов на организм пока не выяснен. Некотрые авторы к адаптогенам причисляют АТФ и АДФ, аденин нуклеотиды, что связано с их нормализующим влиянием на энергетический и генетический аппараты клеток. Установлено, что многократное 20-суточное внутримышечное введение витамина С повышало радиорезистентность лягушек, голубей, мышей. Было замечено также, что на радиорезистентность лабораторных животных благотворное влияние оказывает рациональное питание, что открывает перспективы эффетивной длительной защиты организма от летального воздействия ионизирующего излучения.

ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАДИОПРОТЕКТОРОВ

Более 20 лет в радиобиологии существует термин “идеальный радиопротектор”, но его содержание постоянно обновлялось и обогащалось.

Считается, что основные критерии применимости радиопротекторов должны соответствовать их целевому назначению с учетом того, как они могут использоваться:

1. как средства индивидуальной химической защиты от внешнего воздействия ионизирующего излучения при сравнительно кратковременном облучении в дозах с бльшой мощьностью (например, при ядерных взрывах, солнечных вспышках);

2. для защиты от радиации при длительном облучении в дозах с малой мощностью (например, при прохождении радиактивного облака, при длительных космических полетах);

3. в качестве средств, повышающих устойчивость организма к радиации при рентгено- и радиотерапии.

Существуют различные способы оценки радиозащитной способности противолучевых средств. При этом можно использовать такие критерии как влияние радиации на продолжительность жизни и выживаемость.

Выживаемость животных - наиболее простой способ определения защитной способности препарата. Обычно о защитной способности судят по разности между выживаемостью в течение месяцев после облучения в опыте и в контроле (в процентах), либо по отношению этих показателей (индекс эффекта). Наиболее четкие результаты наблюдаются, как правило, при дозе, равной или превышающей величину ЛД₁₀₀. В этом случае, когда доза излучения ниже, и в контроле погибают не все животные, а протектор характеризуется 100%-ой эффективностью, разность между опытом и контролем уменьшается и, следовательно, данные о защитной способности протектора будут занижены.

ФИД или ФУД - фактор изменения (уменьшения) дозы определяется по отношению равноэффективных (по поражающему действию) доз излучения в опыте и контроле. Это отражает общепринятое представление, согласно которому протектор как бы снижает величину поглощенной дозы радиации. Иными словами, реакция предварительно защищенных и затем облученных животных (клеток) слабее, как если бы они получили меньшую, чем в контроле, дозу. Для определения величины ФУД большое значение имеет выбор доз, для млекопитающих чаще всего используют отношение ЛД_50/30 в контороле:

При оценке противолучевой эффективности препаратов облучение животных с протектором (опыт) и без него (контроль) необходимо производить одновременно. Это диктуется необходимостью строгого соблюдения правил облучения и дозиметрии. По количественному критерию выживаемости ФУД учитывают действие различных доз излучения.

Для практической применимости препарата необходимо сопоставление защитных и летальных доз. Такое сопоставление включает в себя “терапевтический индекс”, “терапевтическую широту”, “протекторный индекс”.

П.Эрлих определил терапевтический индекс как отношение минимально активной дозы к максимально переносимой. Позднее вместо них стали использовать полулетальную дозу и дозу, излечивающую 50% животных. В применении к радиопротекторам Д.Томсон определил терапевтический индекс (Т.И.) как отношение полулетальной дозы к эффективной (в защитном отношении) дозе:

Препараты, имеющие терапевтический индекс больше 3, относятся к слаботоксичным.

Терапевтическую широту определяют по отношению максимально переносимойц дозы к радиозащитной дозе препарата.

Одним из качественных показателей эффективности радиопротекторов является протекторный индекс (I). Достоинство такого способа оценки противолучевой активности заключается в учете, наряду со степенью защиты, терапевтической широты их действия. Протекторный индекс выражается следующей формулой:

где ЛД₅₀ - доза вещества, вызывающая гибель 50% животных,

ЭД - доза вещества, приводящая к эффекту защиты,

а - процент животных, выживших при использовании эффективной дозы, при 100%-ой гибели животных, облученных без защиты протектором;

Существующая шкала эффективности радиопротекторов позволяет дифференцированно оценивать эффективность последних.

Шкала эффективности радиопротекторов Таблица 1

Для учета токсических эффектов радиопротекторов используется коэффициент, отражающий вероятность защиты организма от радиационной гибели:

где СПЖ(0,0) - средняя продолжительность жизни животных в биологическом контроле;

СПЖ(Д₀,0) - то же для животных, облученных в дозе Д₀ (контроль);

СПЖ(Д₀,Д_а) - то же для животных, облученных в дозе Д₀ при использовании средства “а” защиты в дозе Д_а (опыт);

Этот показатель используют в том случае, когда хотят определить какая часть особей, подвергнувшихся действию летальной дозы радиации, может быть защищена от гибели.

В том случае, когда исследования ведутся не на живых обьектах, а на культурах клеток, при цитогенетическом анализе используют коэффициент защиты А, котрый отражает вероятность эффекта защиты и выражается отношением разности между показателями поражаемости без защиты (а) и с применением защиты (b) к величине поражаемости без защиты:

СЕРОСОДЕРЖАЩИЕ РАДИОПРОТЕКТОРЫ

Первая попытка защитить от облучения наследственные структуры половых клеток была сделана в 1953 г. с помощью самого: эффективного в то время' радиопротектоpa - цистеамина (МЭА). Было проведено две серии экспери­ментов с дрозофилой и мышами, в результате которых уменьшение мутагенного действия облучения не было обнаружено.

Попытка уменьшить с помощью цистеамина мутагенный эффект облучения у тутового шелкопряда была предпринята в 1955 г. Наряду с этим исследовался генетический эф­фект цистеина, защитное действие которого против вызванной облучением гибели было показано в 1949г. на мышах. Оказалось, что оба препарата не уменьшают частоту радиомутаций у тутового шелкопряда. Одновременно проводи­лось генетическое изучение цистеина на дрозофиле. Защитный эффект обнаружить не удалось.

В 1955 г. был выявлен еще один радиопротектор - гуанидиновое производное цистеамина - АЭТ. Этот препарат оказался эффективным в защите от биологических эффектов облучения и менее токсичным по сравнению с другими SH-про-текторами. Поэтому АЭТ неоднократно исследовали с точки зрения его радиозащитного действия, в том числе от генетиче­ского эффекта облучения. Так, уже в 1958 г. было изучено вли­яние АЭТ на мутагенный эффект облучения у дрозофилы и установлен эффект истинной сенсибилизации вместо защи­ты.

Производное АЭТ - аминоэтилизотиуромочевина. В ре­зультате ее испытаний было обнаружено, что она не яв­ляется защитным препаратом против индуцированных облу­чением доминантных леталей у мышей. Авторы предполагали, что причина полученных отрицательных результатов - низкая концентрация препарата в зародышевых клетках в период облучения. Действительно, при исследовании распределения цистеамина в организме мыши с помощью S³⁵ наблюда­лось неравномерное распределение протектора по органам -через 20 мин после внутривенной инъекции концентрация пре­парата в семенниках была очень низкой. Вместе с тем су­ществовали данные о снижении стерильности облученных жи­вотных при обработке их протекторами. Так, в одной работе об­наружено уменьшение стерильности самок, а в другой работе - самцов облученных мышей, которым инъецировали цистеамин. Показано, что инъекции цистеамина крысам до облучения за­метно ослабляют процесс гибели сперматогониев. Эти факты свидетельствовали о том, что даже малое поглощение протектора половыми клетками все-таки обеспечивает осуще­ствление защиты их от гибели. Были основания полагать, что агенты, защищающие зародышевые клетки от гибели, могут защищать их и от генетических повреждений. Также было проведено исследование по той же методике с це­лью перепроверки результатов изучения генетической эффек­тивности цистеамина. Удалось показать, что цистеамин, не влияя на гибель эмбрионов в необлученной группе, снижает ее у облученных животных. При облучении мышей в дозе 300 Р частота доминантных летальных мутаций уменьшается с 26,9 до 22,7 %, а при облучении в дозе 600 Р - с 41,4 до 34,5 %.

Обнаружилось расхождение результатов с результатами, получен­ными в других работах. Это можно объяснить различием в сро­ках введения препарата, который вводился одними авторами за 15 мин до облучения, в то время как в данных работах препарат вводил­ся за 4-7 мин. Этот интервал мог оказаться недостаточным для проникновения вещества в сперму.

Аналогичные результаты были получены и в еще одной работе при исследовании, проведенном на мышах и на обезьянах. Внутрибрюшинное введение цистеамина за 10 мин до облуче­ния различными дозами рентгеновского излучения снижало частоту хромосомных перестроек в зародышевых клетках мы­шей в среднем на 42,7 %. Обезьян облучали в дозе 200 Р и так­же обнаружили уменьшение числа хромосомных аберраций в сперматоцитах первого порядка на 50,8 %.