27229-1 (Радиопротекторы), страница 3

Изменение радиочувствительности тканей организма имеет большое практическое значение. Данная книга по­священа радиопротекторам, а также веществам, снижаю­щим радиочувствительность организма, однако это не озна­чает, что мы недооцениваем исследования радиосенсиби­лизаторов; их изучение ведется прежде всего в интересах радиотерапии.

КЛАССИФИКАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА РАДИОЗАЩИТНЫХ ВЕЩЕСТВ

Радиозащитный эффект обнаружен у целого ряда веществ различной химической структуры. Поскольку эти разно­родные соединения обладают самыми различными, подчас противоположными свойствами, их трудно разделить по фармакологическому действию. Для проявления радиоза­щитного эффекта в организме млекопитающего в боль­шинстве случаев достаточно однократного введения радиопротекторов. Однако имеются и такие вещества, которые повышают радиорезистентность лишь после повторного введения. Различаются радиопротекторы и по эффективно­сти создаваемой ими защиты. Существует, таким образом, множество критериев, по которым их можно классифи­цировать.

С практической точки зрения радиопротекторы целесо­образно разделить по длительности их действия, выделив вещества кратковременного и длительного действия.

1. Радиопротекторы или комбинация радиопротекторов, обладающих кратковременным действием (в пределах не­скольких минут или часов), предназначены для однократ­ной защиты от острого внешнего облучения. Такие веще­ства или их комбинации можно вводить тем же особям и повторно. В качестве средств индивидуальной защиты эти вещества могут найти применение перед предполагае­мым взрывом ядерного оружия, вхождением в зону ра­диоактивного загрязнения или перед каждым радиотера­певтическим местным облучением. В космическом про­странстве они могут быть использованы для защиты космонавтов от облучения, вызванного солнечными вспыш­ками.

2. Радиозащитные вещества длительного воздействия предназначены для более продолжительного повышения радиорезистентности организма. Для получения защитного эффекта, как правило, необходимо увеличение интервала после введения таких веществ примерно до 24 ч. Иногда требуется повторное введение. Практическое применение этих протекторов возможно у профессионалов, работаю­щих с ионизирующим излучением, у космонавтов при дол­говременных космических полетах, а также при длитель­ной радиотерапии.

Поскольку протекторы кратковременного защитного действия чаще всего относятся к веществам химической природы, говорят о химической радиозащите.

С другой стороны, длительное защитное действие воз­никает после введения веществ в основном биологического происхождения; это обозначают как биологическую радио­защиту.

Требования к радиопротекторам зависят от места при­менения препаратов; в условиях больницы способ введе­ния не имеет особого значения. В большинстве случаев требования должны отвечать задачам использования радиопротекторов в качестве индивидуальных средств защиты. Согласно Саксонову и соавт. (1976) эти требования должны быть как минимум следующими:

— препарат должен быть достаточно эффективным и не вызывать выраженных побочных реакций;

— действовать быстро (в пределах первых 30 мин) и сравнительно продолжительно (не менее 2 ч);

— должен быть нетоксичным с терапевтическим ко­эффициентом не менее 3;

— не должен оказывать даже кратковременного отри­цательного влияния на трудоспособность человека или ослаблять приобретенные им навыки;

— иметь удобную лекарственную форму: для перорального введения или инъекции шприц-тюбиком объемом не более 2 мл;

— не должен оказывать вредного воздействия на орга­низм при повторных приемах или обладать кумулятивны­ми свойствами;

— не должен снижать резистентность организма к дру­гим неблагоприятным факторам внешней среды;

— препарат должен быть устойчивым при хранении, сохранять свои защитные и фармакологические свойства не менее 3 лет.

Менее строгие требования предъявляются к радиопро­текторам, предназначенным для использования в радио­терапии. Они усложняются, однако, важным условием — необходимостью дифференцированного защитного дейст­вия. Следует обеспечить высокий уровень защиты здоровых тканей и минимальный — тканей опухоли. Такое раз­граничение позволяет усилить действие местно применен­ной терапевтической дозы облучения на опухолевый очаг без серьезного повреждения окружающих его здоровых тканей.

РАДИОЗАЩИТНЫЕ ВЕЩЕСТВА КРАТКОВРЕМЕННОГО ДЕЙСТВИЯ

К ним относятся разные типы химических соединений. Их классификация по химической структуре и предпола­гаемому механизму действия впервые дана в монографии Bacq (1965), а позже — в работе Суворова и Шашкова (1975). В 1979 г. Sweeney опубликовал обзор химических радиопротекторов, изученных в рамках обширной иссле­довательской программы вооруженных сил США. В радио­биологических лабораториях Армейского исследователь­ского института им. Уолтера Рида в Вашингтоне, а также в целом ряде американских университетов в 1959—1965 гг. испытано около 4400 различных химических веществ. По­мимо этого, в радиационной лаборатории ВВС США в Чикаго было проверено радиозащитное действие еще 1500 веществ.

В результате проведенного анализа к клиническому применению была рекомендована небольшая группа пре­паратов, прежде всего вещество, обозначенное WR-2721. Речь шла о производном тиофосфорной кислоты (см. да­лее), названном также гаммафосом. Оно относится к большой группе серосодержащих радиопротекторов.

Современные наиболее эффективные радиопротекторы делятся на две основные группы:

а) серосодержащие радиозащитные вещества;

б) производные индолилалкиламинов.

Серосодержащие радиозащитные вещества

К числу наиболее важных из них с точки зрения возмож­ного практического использования относятся цистеамин, цистамин, аминоэтилизотиуроний, гаммафос, затем цистафос, цитрифос, адетурон и меркаптопропионилглицин (МПГ).

Цистеамин. Это аминоэтиол, -меркаптоэтиламин, в специальной литературе часто сокращенно обозначаемый МЭА; он имеет химическую формулу

HS—СН₂—СН₂—NH₂.

Цистеамин представляет собой сильное основание. Его относительная молекулярная масса 77. Он образует соли с неорганическими и органическими кис­лотами. Температура плавления 96°С, рН водного раство­ра 8,4. Все соли МЭА, за исключением салицилатов, барбитуратов и фосфатов, гигроскопичны. Из них чаще всего используются гидрохлорид и оксалат. Гидрохлорид цистеамина — белое кристаллическое вещество со специфиче­ским неприятным запахом меркаптана, хорошо раствори­мое в воде; температура плавления 70—72 °С. Водные рас­творы дают кислую реакцию, рН 3,5—4,0. Температура плавления сукцината МЭА 146—148 °С, рН водного рас­твора 7,3.

Аминоалкилтиолы являются сильными восстановителя­ми, они легко окисляются кислородом воздуха и различ­ными слабыми окислителями, в том числе трехвалент­ным железом, и образуют дисульфиды. Скорость окисления аминоалкилтиолов на воздухе и в водных растворах зависит от рН среды, температуры и присутствия ионов меди и железа. С увеличением рН, температуры и коли­чества ионов в среде скорость окисления возрастает. Силь­ные окислители могут окислить тиолы до производных сульфиновых или сульфоновых кислот.

Радиозащитное действие цистеамина открыли ученый Bacq и соавторы в 1951 году в Институте фармакологии лютеранского университета в Бельгии.

Цистамин. Он представляет собой меркаптоэтиламин с химической формулой

S— СН₂— СН₂—NH₂.

|

S— СН₂— СН₂—NH₂.

Цистамин — белое кристаллическое вещество, плохо рас­творимое в воде, но хорошо — в спирте, бензоле и других органических растворителях; относительная молекулярная масса 152. Он обладает свойствами осно­вания, с кислотами образует соли, из которых наиболее часто используется дигидрохлорид цистамина. Это также белое кристаллическое вещество, гигроскопичное, легко растворимое в воде, трудно растворимое в спирте. Водные растворы дигидрохлорида цистамина имеют довольно кислую реакцию, рН око­ло 5,5.

МЭА и цистамин синтезировал ученый Gabriel еще в 1889 г. Радиозащитное действие цистамина впервые описали Bacq и соавторы (1951).

Аминоэтилизотиуроний. Это — производное тиомочевины, S-2-аминоэтилизотиомочевина, чаще всего используе­мая в форме бромида гидробромида. Химическая формула АЭТ

H₂N—СН₂—СН₂—S—C—NH₂

II

NH.

Его относительная молекулярная масса 119. Бромистая соль АЭТ—белое кристаллическое ве­щество, гигроскопичное, горькое на вкус, нестабильное на свету, хорошо растворимое в воде, практически нераство­римое в спирте. Водные растворы имеют кислую реакцию. В нейтральном растворе АЭТ превращается в 2-меркаптоэтилгуанидин (МЭГ), нестабильный in vitro и легко окис­ляющийся до дисульфида.

Данные о радиозащитном действии АЭТ первыми опуб­ликовали американские радиобиологи из Окриджа Doherty и Burnett в 1955 г. При введении АЭТ в дозах 250 — 450 мг/кг выживали 80% летально облученных мышей (ЛД₉₄). Описание синтеза АЭТ дали в 1957 г. Shapira и соавт. Независимо от этих данных в 1954 г. АЭТ синте­зировал советский ученый В. Д. Ляшенко. В опытах Семе­нова в 1955 г. после введения АЭТ в дозе 150 мг/кг вы­живали лишь 18% летально облученных мышей, что зна­чительно меньше, чем при применении цистамина. По этой причине данному протектору не придали тогда большого значения.

Гаммафос. Он представляет собой аминоалкилпроизводное тиофосфорной кислоты, точнее S-2-(3-аминопропиламино) этиловый эфир тиофосфорной кислоты. Его хими­ческая формула

O

II

H₂N—СН₂—СН₂—СН₂—NH—СН₂—СН₂—S—Р—ОН.

|

ОН

Это — белое кристаллическое вещество, довольно хорошо растворимое в воде, с резким чесночным запахом. Тем­пературу плавления определили Свердлов и соавт. (1974) в интервале от 145 до 147 °С.

О синтезе гаммафоса сообщили в 1969 г. Piper и соавт. В том же году радиозащитное действие гаммафоса у мы­шей описали Yuhas и Storer.

Из группы производных тиофосфорной кислоты боль­шое внимание уделяется защитному действию цистафоса (WR-638) S-2-аминоэтилтиофосфорной кислоты.

О

II

H₂N— СН₂— СН₂— S— Р— ОН.

|

ОН

В 1959 г. это вещество синтезировал Akerfeldt. Одно­временно было описано его радиозащитное действие. Оно особенно эффективно при нейтронном облучении мышей.

Интересные малотоксичные вещества синтезировали ученый Пантев и соавторы в 1973г. Путем соединения цистеамина с аденозинтрифосфатом (АТФ) было создано эффективное защитное средство цитрифос, а соединением молекул АЭТ и АТФ — радиозащитное вещество адетурон. Последнее эффективно и в случае пролонгированного облучения низ­кой мощности.

Значительный интерес радиобиологов вызывает 2-меркаптопропионилглицин, сокращенно обозначаемый МПГ. Он представляет собой нетоксичное радиозащитное ве­ществ. Защитная доза МПГ была определена у мышей — 20 мг/кг при внутрибрюшинном введении, тогда как средняя летальная доза препарата достигает 2100 мг/кг. Многие соврменные ученые считают это вещество, наряду с гаммафосом, наи­более перспективным из всех серосодержащих радиопро­текторов для клинического применения.

Производные индолилалкиламинов

Основными представителями этой группы химических ра­диопротекторов являются серотонин и мексамин. Оба ве­щества — производные триптамина

Рис 1

Серотонин. В химическом отношении серотонин пред­ставляет собой 5-гидрокситриптамин (5-ГТ).

Рис 2

Серотонин обладает амфотерными свойствами. В физио­логических условиях ведет себя как основание и только при рН > 10 обнаруживает свойства кислоты. Не­связанный серотонин легко растворяется в воде и с тру­дом — в органических растворителях. Он легко кристалли­зуется до белой кристаллической соли в форме креатининсульфата, относительная молекулярная масса которого составляет 405,37. Из-за значительной нестабильности рас­творов необходимо постоянно готовить свежие растворы серотонина, предохранять их от света и высокой темпера­туры.

Радиозащитное действие серотонина было описано еще в 1952 г. сотрудниками двух лабораторий независимо друг от друга (Bacq, Herve; Gray и соавторы).

Мексамин. Его химическая формула очень близка к формуле серотонина. Мексамин является 5-метокситриптамином, сокращенно 5-МОТ.

Рис 3

Мексамин легко образует соли. Чаще всего применяется гидрохлорид 5-метокситриптамина. Это белое кристалли­ческое вещество, хорошо растворимое в воде, с температу­рой плавления 240—243 °С и относительной молекулярной массой 226,72.

Радиозащитное действие мексамина впервые описали Красных и соавт. (1962).

Главным основанием для разделения химических ра­диопротекторов кратковременного действия на две группы служит различие в химической структуре веществ; другое важное основание — представление о различных механиз­мах их действия. Схематично можно представить, что радиозащитное действие серосодержащих веществ реали­зуется в зависимости от достигнутой концентрации их в клетках радиочувствительных тканей, тогда как производ­ные индолилалкиламинов повышают радиорезистентность тканей и всего организма млекопитающего главным обра­зом благодаря развитию гипоксии вследствие сосудосу­живающего фармакологического действия серотонина и мексамина. (Далее об этом будет упомянуто).