166721 (Создание новых лекарственных веществ), страница 6

Положительный знак электростатического потенциала отображается зелёным цветом. В области неподелённых пар на атомах азота, кислорода электрический потенциал отрицательный, что отображается красным цветом.

Изменение потенциальной энергии связи С4–N5.

Исследуемая связь между атомами С4–N5. Задаём начальные величины начальная длина связи 0,972; конечная длина связи 2,972; шаг 0,1. Проведя расчёты, изобразим график изменения потенциальной энергии связи С4–N5 от величины растяжения.

Изменение потенциальной энергии углового напряжения C2-C3-С4.

Исследуем угол между атомами C2-C3-С4. Задаём начальные величины начальный угол 50; конечный 140; шаг 10. Проведя расчёты, изобразим график изменения энергии углового напряжения при изменении величины угла.

Оптимизация геометрии и расчёт параметров молекулы методом молекулярной механики (ММ+ и MNDO метод).

- Проведение оптимизации молекулы.

ММ+ метод.

Таблица 5

Сравнивая полученные результаты, оба метода имеют небольшие отклонения.

Расположение молекулы немного изменяется в зависимости от применяемого метода.

Положительный знак электростатического потенциала отображается зелёным цветом. В области неподелённых пар на атомах азота, кислорода электрический потенциал отрицательный, что отображается красным цветом.

Изменение потенциальной энергии связи С4–N5.

Исследуемая связь между атомами С4–N5. Задаём начальные величины начальная длина связи 0,97; конечная длина связи 2,97; шаг 0,1. Проведя расчёты, изобразим график изменения потенциальной энергии связи С4–N5 от величины растяжения.

Изменение потенциальной энергии углового напряжения C2-C3-С4.

Исследуем угол между атомами C2-C3-С4. Задаём начальные величины начальный угол 50; конечный 140; шаг 10. Проведя расчёты, изобразим график изменения энергии углового напряжения при изменении величины угла.

3.3 Исследование биологической активности с помощью программы PASS

В работе выполнено исследование биологической активности всех молекулярных структур с помощью программы PASS согласно методике п.2.2.

Дикаин

Если величина P_a близка к единице, то вещество может оказаться близким аналогом известных препаратов.

Базовые структуры лекарств, обладающие существенной новизной, целесообразно отбирать из массива доступных веществ соединения с P_a<0.7. Риск получения отрицательного результата в эксперименте тем больше, чем меньше величина P_a, однако и новизна такой структуры (при подтверждении прогноза в эксперименте) будет более высокой [12]. Pa Pi:

0.603 0.023 спазмолитик,

0.511 0.048 сосудорасширяющее средство,

0.405 0.015 антагонист кальциевых каналов,

0.350 0.107 антигипертензивный,

0.323 0.166 токсичный,

0.114 0.098 агонист β – адренорецепторов,

0.219 0.214 тератоген,

0.092 0.091 антагонист β – адренорецепторов.

1. Структура 1 (карбоксиструктура).

Pa Pi:

0.591 0.025 спазмолитик,

0.367 0.095 сосудорасширяющее средство,

0.264 0.051 антагонист кальциевых каналов,

0.331 0.160 токсичный,

0.301 0.142 антигипертензивный,

0.211 0.144 диуретик,

0.233 0.195 тератоген,

0.113 0.101 агонист β – адренорецепторов,

0.092 0.090 антагонист β – адренорецепторов.

2. Структура 2 (адреноструктура).

Pa Pi:

0.620 0.021 спазмолитик,

0.472 0.059 сосудорасширяющее средство,

0.362 0.020 антагонист кальциевых каналов,

0.218 0.041 агонист дофамина,

0.128 0.020 агонист Д2 дофамина,

0.291 0.188 токсичный,

0.144 0.041 агонист β1 – адренорецепторов,

0.139 0.043 агонист β – адренорецепторов,

0.243 0.182 тератоген,

0.237 0.211 антигипертензивный,

0.133 0.119 агонист α – адренорецепторов.

3. Структура 3 (никотиноструктура).

Pa Pi:

0.683 0.017 сосудорасширяющее средство,

0.548 0.031 спазмолитик,

0.326 0.026 антагонист кальциевых каналов,

0.364 0.098 антигипертензивный,

0.171 0.066 агонист дофамина.

4. Структура 4 (пиперидиноструктура).

Pa Pi:

0.680 0.015 спазмолитик,

0.537 0.042 сосудорасширяющее средство,

0.411 0.014 антагонист кальциевых каналов,

0.402 0.078 антигипертензивный,

0.233 0.051 антагонист α1 – адренорецепторов,

0.253 0.075 агонист α – адренорецепторов

0.216 0.081 антагонист адреналина.

После исследования биологической активности ряда веществ можно сделать вывод, что все структуры обладают новизной. Есть большая вероятность, что они будут обладать спазмолитической, сосудорасширяющей активностью и являются антагонистами кальциевых каналов.

Суммарно характеристики биологической активности всех молекулярных структур предложены в таблице 6.

Таблица 6

Краткое описание позиций проявленной фармакологической активности.

1. Спазмолитик.

Лекарственное средство, понижающее тонус и двигательную активность гладких мышц; применяют для предупреждения или устранения спазмов гладкомышечных органов.

По механизму действия спазмолитические средства делят на миотропные и нейротропные. Миотропные спазмолитические средства снижают тонус гладкомышечных органов путем прямого влияния на биохимические процессы в гладкомышечных клетках. Нейротропные спазмолитические средства оказывают спазмолитический эффект путем нарушения передачи нервных импульсов в вегетативных ганглиях или в области окончаний вегетативных нервов, стимулирующих гладкие мышцы [19].

2. Сосудорасширяющее средство (α- и β-адреноблокаторы).

Лекарственное средство, вызывающее расширение кровеносных сосудов.

По принципу действия различают нейротропные, миотропные сосудорасширяющие средства, антагонисты кальция и сосудорасширяющие средства, влияющие на гуморальную регуляцию сосудистого тонуса.

К нейротропным сосудорасширяющим средствам относят препараты, влияющие на эффективную иннервацию сосудов [18].

3. Антагонист кальциевых каналов.

Механизм сосудорасширяющего действия препаратов группы антагонистов кальция связывают с блокадой кальциевых каналов, что приводит к затруднению проникновения ионов кальция внутрь клетки и расслаблению гладкой мускулатуры. Из числа антагонистов кальция в медицинской практике широко используется верапамил и нифедипин, которые применяют в основном как антиангинальные средства [18, 20].

4. Антигипертензивный.

Антигипертензивный – свойство вещества, препятствующего повышению гидростатического давления в полости организма, полых органах и сосудах.

Антигипертензивные вещества препятствуют развитию гипертензивного синдрома – симптомокомплекса, обусловленного стабильным или прогрессирующим поведением внутричерепного давления [8].

5. Токсичный.

Токсичность – свойство вещества синтетического и природного происхождения при поступлении в организм в количестве, превышающем меру их фармакологической активности, что выражается в возникновении токсических эффектов разной направленности, интенсивности и продолжительности вплоть до развития отравления [20].

6. Агонист β-адренорецепторов.

Агонист β-адренорецепторов – лекарственное вещество, которое прикрепляясь к β-адренорецептору, индуцирует эффективное конформационное изменение [3].

7. Тератоген.

Тератоген – фактор, вызывающий развитие врожденных пороков [5].

8. Антагонист β–адренорецепторов.

Антагонист β-адренорецепторов – лекарственное вещество, которое прикрепляется к β-адренорецептору, не индуцирует эффективного конфигурационного изменения.

β-адренолитики блокируют β-адренорецепторы, осуществляющие симпатическую иннервацию сердца (возбуждение) и торможение гладких мышц бронхов, желудка, некоторых сосудов, ресничной мышцы, поперечнополосатых мышц, а также регуляцию гликогенолиза и липолиза [7].

9. Диуретик.

Диуретики (мочегонные средства) – лекарственные средства, увеличивающие выделение почками ионов натрия и воды и вызывающие в связи с этим уменьшение содержания жидкости в тканях и серозных полостях организма.

Основным и практически важным эффектом мочегонного средства является увеличение выделения ионов натрия.

Одновременно с выделением натрия мочегонные средства способствуют выделению других ионов [19].

10. Агонист -адренорецепторов.

Агонист -адренорецепторов – вещество, которое посредством прикрепления к рецептору индуцирует эффективное конформационное изменение.

-адренорецепторы опосредуют влияние катехоламинов на сердце, гладкие мышцы желудочно-кишечного тракта и, возможно, липолитический эффект КА [7].

11. Агонист α-адренорецепторов.

Агонист α-адренорецепторов – вещество, которое посредством прикрепления к α-адренорецептору индуцируют эффективное конформационное изменение.

α-адренорецепторы осуществляют возбуждение гладких мышц сосудов, гладких образований кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости, селезенки, сфинктеров желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, мышцы, расширяющей зрачок и др. Сильное α-адренолитическое действие оказывают производные β-галоидоалкиламина, которые вызывают необратимую блокаду адренореактивных систем [7].

12. Агонист α-адренорецепторов.

Агонист α-адренорецепторов – вещество, которое посредством прикрепления к α-адренорецептору индуцируют эффективное конформационное изменение.

α-адренорецепторы осуществляют возбуждение гладких мышц сосудов, гладких образований кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости, селезенки, сфинктеров желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, мышцы, расширяющей зрачок и др. Сильное α-адренолитическое действие оказывают производные β-галоидоалкиламина, которые вызывают необратимую блокаду адренореактивных систем [7].

Из таблицы 6 видно, что порог ингибирования практически для всех видов биологической активности незначителен, поэтому в дальнейшем сравнительный анализ фармакоактивности будем проводить по порогу активности . Одновременно приведем значения программы PASS в условные проценты относительно базовой структуры – дикаина, принемая его характеристики за 100 %.

Таблица 7

Сравнивая характеристики фармакологических структур и их соотношение, можно сделать следующие выводы.

1. Чем больше показатель спазмолитических свойств, тем больше анестезирующий эффект.

2. Чем меньше показатель сосудорасширяющего свойства, тем больше анестезирующий эффект.

3. Чем больше показатель антагонист кальциевых каналов, тем больше анестезирующий эффект.

4. Чем больше антигипертензивный показатель, тем меньше токсичность.

5. Чем больше показатель сосудорасширяющего средства, тем меньше токсичность.

6. Появление диуретических свойств снижает токсичность.

7. Появление α, β-антагонистов адренорецепторов уменьшает токсичность.

В нашей работе для комплексной оценки анестезирующих и токсических свойств предлагается использовать интегральные показатели.

Расчет интегральных показателей проводили по формуле 1.

;

где -интегральный коэффициент анестезирующей активности. -порог активности каждого i – вида фармакологического действия, влияющего на анестезирующий эффект. -порог активности дикаина по соответствующему виду. n-число видов фармакологического действия, влияющего на анестезирующий эффект.

Для суммарной оценки токсических свойств предложен интегральный показатель токсичности.

;

где -интегральный коэффициент токсичности. -порог активности каждого j-вида фармакологического действия, влияющего на токсичность. -порог активности дикаина по соответствующему фармакологического действия. n-число видов фармакологического действия, влияющего на токсичность.

Таблица 8

Из таблицы видно, что по анестезирующему эффекту исследуемые структуры можно ранжировать в следующий ряд:

Пиперидиноструктура>никотиноструктура>дикаин>

>карбоксиструктура>адреноструктура

Наглядно эффект анестезирующей активности представлен на диаграмме 1.

По токсичности исследуемые структуры располагаются в следующий ряд:

Таким образом, результаты компьютерного дизайна молекулы дикаина с целью снижения токсичности и усиления местноанестезирующего эффекта позволяют исследуемые структуры расположить в следующий ряд:

Никотиноструктура>пиперидиноструктура>адреноструктура>>дикаин>карбоксиструктура

4. Экономическая часть

4.1 Цель и база сравнения

Несмотря на достижения современной анестезии, продолжаются поиски менее опасных средств для наркоза, разработка различных вариантов многокомпонентного избирательного наркоза, позволяющего значительно снизить дозы используемых средств, уменьшить их токсичность и побочные отрицательные влияния.

В последнее время методы компьютерного моделирования все более входят в практику технологии создания новых синтетических лекарственных веществ. Полученные таким образом данные позволяют более целенаправленно проводить синтезы биоактивных молекул с заданными на молекулярном уровне параметрами, что значительно экономит время, материалы и силы при аналоговом поиске лекарственных веществ.

4.2 Проведение работы связано с определенными видами затрат

Затраты на проведение работы включают в себя:

1. Расчет заработной платы работнику, выполняющему данную работу с окладом 3500 р/мес.

2. Затраты на электроэнергию с ценой 1 кВт-1,6 р.

3. Затраты на покупку компьютера и приобретение программы HyperChem.

4.3 Заработная плата рассчитывается на 1 человека

Оклад составляет 3500 р/мес. Работа проводилась 4 месяца. Заработная плата за 4 месяца составляет 3500^. 4=14000 р.

Отчисления на социальные нужды:

1. Пенсионный фонд .

2. Фонд социального страхования .

3. Фонд медицинского страхования .

4. Фонд страхования от несчастных случаев р.

Итого: 5222 р.

Основные производственные фонды

Стоимость компьютера 20000 р.

Стоимость компьютера Hyper Chem 30000 р.

Итого: 50000 р.