94429 (Эволюция иммунной системы), страница 2

Все больше данных указывает на то, что способность некоторых беспозвоночных передавать болезни существенно зависит от их иммунореактивности. Так, установлено, что иммунный ответ в форме инкапсулирования у москитов и легочной улитки обусловливает эффективную изоляцию и, возможно, гибель инкапсулированных паразитов. Кроме того, в недавно проведенных исследованиях у москитов, мух цеце, мошек и клещей обнаружены кишечные агглютинины — возможно, главные факторы, влияющие на размножение и выживание в этих насекомых простейших-паразитов, поглощаемых с кровью. У некоторых мух цеце, в частности, ингибирование агглютинина средней кишки D-глюкозамином значительно ускоряет их инфицирование Trypanosoma brucei и T.rhodesiense. Важную роль может играть и профенолоксидаза; в слюнных железах самок мухи цеце Glossina morsitans morsitans, уровень ПФО у которых гораздо выше, чем у самцов, присутствует намного меньше зрелых форм Т. Ь. rhodesiense. Установлено также, что индуцибель-ные антибактериальные пептиды, присутствующие в крови мошек Simulium, убивают личинок паразитических нематод. Многое еще предстоит изучить в этой новой и увлекательной области исследований, в том числе способы преодоления паразитами защитных иммунных реакций в организме переносчиков.

Защитные реакции у беспозвоночных регулирует набор цитокинов, частью сходных с интерлейкинами позвоночных

Обнаруженные у беспозвоночных цитокин-по-добные молекулы, возможно, взаимосвязанно регулируют защитные реакции, подобно тому как это происходит у позвоночных. Присутствие родственных цитокинам молекул уже у простейших указывает на то, что они имеются у всех представителей животного царства. Например, феромон простейших, Ег-1, структурно и функционально сходен с интерлейкином 2. Кроме того, у кольчатых червей, иглокожих и оболочников недавно были выделены соединения, обладающие ИЛ-Йб-, ИЛ-Йв- и ФНО -подобной активностью. Первые две активности определяли с помощью тест-системы для позвоночных, причем эти активности ингибировала поликлональная антисыворотка к ИЛ-1 позвоночных. Цитокин ИЛ-1 беспозвоночных стимулирует агрегацию, фагоцитарную активность и пролиферацию клеток «крови» этих животных. ФНО-подобную активность у беспозвоночных выявляли по цитотокси-ческому действию на линию клеток L929; этот метод также обычно используется для определения ФНО позвоночных.

У беспозвоночных найдены и другие соединения, обладающие цитокин-подобной активностью. Это, например, фактор, снижающий число плазмоцитов, активатор лейкоцитов и различные стимуляторы инкапсулирования и фагоцитоза у насекомых. Фактор, продуцируемый лейкоцитами иглокожих, оказывает митогенное действие на лимфоциты млекопитающих и индуцирует скопление белых кровяных клеток у морских звезд. Кроме того, у оболочников обнаружен провоспалительный цитокин, влияющий на продукцию антител, фагоцитоз и клеточно-опосредованную цитотоксичность у позвоночных, а также на фагоцитарную активность лейкоцитов у креветок. Предстоит дальнейшее изучение этих молекул. Наконец, следует упомянуть и о том, что в иммунореактивности клеток крови беспозвоночных, как установлено, участвуют эйкозаноиды и опиатные пептиды.

Многие беспозвоночные обладают способностью к отторжению алло- и ксеногенных трансплантатов

Для иммунитета позвоночных характерна усиленная и высокоспецифическая реакция на повторное воздействие антигена. Ее осуществление зависит от лимфоцитов и главного комплекса гистосовместимости. Степень специфичности и запоминание антигена у беспозвоночных были изучены в опытах по трансплантации и имплантации с определением цитоток-сичности. Из-за жесткости наружного скелета или мягкости наружных покровов беспозвоночным трудно производить пересадку тканей. Нелегко и решить, произошло ли отторжение. Несмотря на эти трудности, удалось установить, что у большинства беспозвоночных происходит разрушение ксенотрансплантатов, а губки, кишечнополостные, аннелиды, насекомые, иглокожие и оболочники обладают и способностью распознавания аллогенного материала. Кажущееся отсутствие отторжения аллогенной ткани у моллюсков связано, вероятно, с техническими трудностями пересадки. Однако не у всех групп беспозвоночных, способных отторгать аллотрансплантаты, эти реакции характеризуются специфичностью и памятью; обычно специфичность их крайне невысока, а память недолговременна. Значительные расхождения результатов трансплантации могут быть связаны с тем. что некоторые исследователи не учитывали зависимость процесса отторжения от температуры.

Наличие аллогенного распознавания у колониальных беспозвоночных, таких как губки, кишечнополостные и оболочники, неудивительно, так как целостности колоний постоянно угрожает разрастание соседних колоний. Эксперименты с личинками колониальных оболочников показали, что аллогенное распознавание и оплодотворение контролирует один генный локус с множественными аллелями. Таким образом, имеется определенное сходство между системой, существующей у оболочников, и генами гистосовместимости у млекопитающих.

Следует еще раз подчеркнуть, что, несмотря на лишь ограниченные специфичность и память, характерные для распознавания алло- и ксено-генных трансплантатов у беспозвоночных, их иммунная система функционирует эффективно и успешно. Так или иначе, внедрение патогенных микроорганизмов и паразитов вызывает у беспозвоночных быстрый иммунный ответ, что и обеспечивает громадное разнообразие и изобилие этих животных.

У беспозвоночных имеются молекулы -предшественники МНС и молекулы с иммуноглобулин-подобными доменами

Аллогенное распознавание, обнаруженное у многих беспозвоночных, указывает на возможное присутствие у них молекул — предшествен- I ников главного комплекса гистосовместимости I. Поскольку иммуноглобулинами эти животные не обладают, можно предполагать, что система МНС сформировалась раньше и незави- i симо от системы иммуноглобулинов у позвоноч- I ных. Иными словами, у примитивных позвоноч- 1 ных при сохранении системы МНС отдельно и 1 независимо развивалась система иммуноглобу- ш линов, обеспечивающая более тонкое распозна- J вание посредством циркулирующих антител и I специфичных рецепторов клеточной поверхно- 1 сти. В ходе дальнейшей эволюции позвоночных ■ происходила, по-видимому, возрастающая интеграция МНС и системы иммуноглобулинов, что j обеспечило высокий уровень регуляции, необхо- 1 димый для взаимодействия антигенпрезентиру- I ющих клеток и лимфоцитов. Это предста- " вление, однако, остается гипотетическим; нет ни структурных, ни функциональных доказательств I экспрессии клетками беспозвоночных гликопро-теинов МНС или димерных рецепторов для алло- й антигенов. Кроме того, у беспозвоночных может, отсутствовать реакция смешанной культуры лейкоцитов, которая у позвоночных служит функциональным маркером МНС. Поэтому возникло другое предположение: некоторые исследователи считают, что молекулы МНС позвоночных произошли от белков теплового шока.

В то же время обнаружены Р₂-микроглобу-лин-подобные молекулы у земляных червей, ракообразных и насекомых, что подтверждает возможность существования антигенов — предшественников МНС у беспозвоночных. в₂-МЗкспррп-булин позвоночных кодируется геном, не сцепленным с МНС, но ассоциирован с молекулами МНС класса I и принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов. Таким образом, молекулы МНС могут быть потомками одной и той же, содержащей один домен и сходной с р₂-иммуног-лобулином молекулы, многочисленные разновидности-производные которой возникли в результате перестроек и дупликаций генов и давления отбора.

Наконец, существует целая группа обнаруженных у беспозвоночных молекул, таких как Thy-1, амальгам, фасциклин II, нейроглиан и гемолин, также принадлежащих к суперсемейству иммуноглобулинов; предполагается, что эти молекулы появились в процессе эволюции для опосредования межклеточных взаимодействий и потенциально могут обеспечивать распознавание иммунной системой «не-своего». Этот уровень эволюции, по-видимому, достигнут у насекомых, обладающих гемолином.

ИММУНИТЕТ У ПОЗВОНОЧНЫХ

По сравнению с огромным разнообразием форм беспозвоночных организация позвоночных по общему плану довольно единообразна и все они принадлежат к одному типу хордовых. Хотя эволюционное древо позвоночных имеет многочисленные уровни и ветви, в том числе бесчелюстных, хрящевых рыб. костных рыб. амфибий, рептилий, птиц и млекопитающих, основные клеточные и молекулярные компоненты врожденного иммунитета у всех современных челюстноро-тых удивительно консервативны. Однако усложнению строения тела соответствует возрастание специализации лимфоидной ткани и функций лимфоцитов, а также увеличение разнообразия классов иммуноглобулинов. Самой сложной по структуре и функциям иммунной системой обладают млекопитающие.

Ф клетки и эволюция МНС

Цитотоксические и хелперные Т-лимфоциты млекопитающих, несущие бв-Ф-клеточные рецепторы, распознают большинство чужеродных антигенов только в том случае, если они презентированы в нужной форме собственными полиморфными молекулами МНС. Поэтому филогенез некоторых Т-кле-точных популяций и эволюцию МНС следует рассмотреть вместе.

Функциональные критерии и/или молекулярные и генетические данные доказывают присутствие МНС у всех челюстноротых позвоночных, от хрящевых рыб и выше.

МНС подробно изучен у пойкипотермных позвоночных Xenopus

Недавно проведенные исследования позволили обнаружить гены МНС у хрящевых рыб, чьи предки дивергировали от линии развития других позвоночных более 400 млн. лет назад. Однако наиболее полно гены и белки МНС изучены среди пойкилотермных у шпорцевой лягушки Xenopus laevis.

Классические антигены МНС у Xenopus Белки класса 1а у Xenopus полиморфны и кодируются примерно 20 аллелями. Они присутствуют на поверхности всех зрелых клеток, но в наибольшей степени — на гемопоэтических клетках. б-Цепи этих белков имеют молекулярную массу 40—44 кДа; они образуют 3 домена и нековалентно связаны с Р₂-микроглобулином. Белки МНС класса 1 у Xenopus необычны в том отношении, что кодируются одним генным локусом.

Неклассические антигены МНС у Xenopus Среди генов класса I у Xenopus первым было идентифицировано большое семейство мономорфных неклассических МНС-подобных молекул* Гены, кодирующие эти молекулы, и классические МНС-гены расположены в разных хромосомах. Ген класса lb, по-видимому, кодирует молекулу, гомологичную белок-связывающим участкам белков теплового шока 70. Недавно предложена гипотеза, согласно которой пептид-связывающая область молекул МНС класса I сформировалась в процессе эволюции из предсуществовавших БТШ. Неклассические МНС-подобные белки, ассоциированные с эпителием, обнаружены у всех изученных позвоночных; предполагается, что они могут обладать различными функциями, например распознавать БТШ патогенных организмов или инфицированных/угнетенных собственных клеток и затем презентировать эти консервативные пептиды Т-клеткам с рестриктированными ТкР.

Антигены МНС класса II у Xenopus Молекулы МНС класса II у Xenopus полиморфны и конститутивно экс-прессированы лишь на некоторых зрелых клетках, в том числе на тимоцитах, В- и Т-лимфоии-тах и различных АПК, таких как клетки, сходные с клетками Лангерганса кожного эпидермиса. Белки класса II состоят из кодируемых генами МНС а- и в-цепей; обе цепи представляют собой трансмембранные гликопротеи-ны с молекулярной массой 30-35 кДа. Гены в-цепей молекул МНС класса II у Xenopus кодируют полипептиды, имеющие почти 50% гомологию с в-цепями МНС класса II млекопитающих. При синтезе белки МНС класса II временно связаны с инвариантной цепью. У Xenopus имеются три локуса в-генов МНС класса II.

Экспрессия МНС у Xenopus на каждой стадии жизненного цикла различна

Интересная особенность экспрессии МНС в онтогенезе у Xenopus заключается в том, что до стадии метаморфоза классические молекулы МНС класса I не экспрессируются на поверхности каких-либо клеток. Напротив, молекулы класса II появляются уже на ранней стадии развития головастиков на В-клетках и некоторых эпителиальных клетках, непосредственно контактирующих с внешней средой. Это свидетельствует о том, что экспрессия классических молекул класса I не является необходимой для ранних стадий развития или для функционирования иммунной системы на стадии головастиков. Не исключено, однако, что важную роль в иммунитете головастиков играют неклассические белки класса I. На этой стадии онтогенеза основное значение, возможно, имеет клеточный иммунитет, рестриктирован-ный по молекулам МНС класса II. Более широкое представительство молекул МНС класса II у головастиков по сравнению со зрелыми лягушками указывает на то, что на низших ступенях эволюции, в более примитивной иммунной системе, именно эти молекулы, возможно, несли функцию презентации антигенов.

МНС у других позвоночных

Белки МНС классов I и II и полиморфные гены класса II недавно обнаружены у хрящевых рыб. Среди костистых рыб генами МНС класса I и Р₂-микроглобулина обладает, как установлено, радужная форель и генами МНС класса II — карп.

Аксолотли, для которых характерны относительно слабые Т-клеточные реакции на аллоан-тигены. обладают а- и в-цепями молекул МНС класса II с ограниченным полиморфизмом. Эти земноводные экспрессируют также кодируемые МНС эритроцитарные антигены, сходные с б-ue-пями класса I и с полиморфными молекулами класса IV. присутствующими на ядерных эритроцитах курицы. Они могут присутствовать также у Xenopus. б-Цепи класса I и гетероди мерные молекулы класса II найдены и у различных пресмыкающихся.

У различных позвоночных фенотипически и функционально идентифицированы Т-клетки