МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Атаман Юрій Олександрович

УДК: 616.13:616.14-092.18-008.9:612.015.3

Роль пероксидного окиснення ліпідів у розвитку уражень артерій і вен, зумовлених первинними порушеннями енергетичного обміну

14.03.04 – патологічна фізіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Харків - 2008

Д исертацією є рукопис.

Роботу виконано в Харківському національному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Клименко Микола Олексійович, Харківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри патологічної фізіології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Звягінцева Тетяна Володимирівна, Харківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри фармакології і медичної рецептури;

доктор медичних наук, доцент Березнякова Марина Євгеніївна, Національний фармацевтичний університет МОЗ України (м. Харків), професор кафедри клінічної лабораторної діагностики.

Захист відбудеться 13 березня 2008 року об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64. 600. 03 при Харківському національному медичному університеті (61022, м. Харків, просп. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського національного медичного університету (61022, м. Харків, просп. Леніна, 4).

Автореферат розіслано 7 лютого 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

канд. мед. наук, доцент О.Ю.Степаненко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Висока поширеність та смертність від серцево-судинних недуг у високорозвинених країнах світу загалом і в Україні, зокрема, є однією з причин того, що проблема етіології та патогенезу склеротичних уражень кровоносних судин – основної причини таких небезпечних ускладнень, як інфаркт міокарда, інсульти, аневризма аорти та ін., – посідає одне з чільних місць серед наукових проблем як клінічної, так і експериментальної медицини.

Незважаючи на те що за останні кілька десятиріч смертність від артеріосклерозу істотно зменшилася, його ускладнення залишаються причиною №1 летальності серед жінок і чоловіків економічно розвинених країн світу. Навіть на тлі значних успіхів у боротьбі з цією недугою ішемічна хвороба серця, інсульти і ураження периферичних артерій є причиною 40-50% усіх смертей (Silbernagl S., Lang F., 2000; McPhee S.J. et al., 2003; Hansson G., 2005; Kumar V. et al., 2005; Porth C.M., 2005; Singh U., Jialal J., 2006).

В Україні серцево-судинні недуги, зумовлені артеріосклерозом, також посідають перше місце у структурі загальної смертності населення – на них припадає понад 60% усіх смертей (Медико-демографічний атлас України, 2003). Однак, на відміну від країн Заходу, в Україні, особливо в останні десятиріччя, відзначається тенденція до зростання показника смертності від артеріосклерозу, ця недуга починає виявляти себе у людей середнього і навіть молодого віку. Як наслідок - вкорочення тривалості життя в Україні в середньому на десять років, якщо порівнювати з країнами Європейського Союзу, і на п’ять – у порівнянні із середньоєвропейським рівнем (Коваленко В.М., Дорогой А.П.,2003).

Саме з урахуванням наведених вище тенденцій особливо актуальними є фундаментальні наукові дослідження, присвячені проблемі артеріосклерозу.

Вагомим внеском українських учених у розвиток зазначеної проблеми є започаткована Ю.В.Бицем понад 30 років тому енергодефіцитна теорія патогенезу артеріосклерозу (Быць Ю.В., 1973; Быць Ю.В. с соавт., 1999). Її автор та його послідовники отримали численні докази того, що у розвитку дистрофічно-склеротичних уражень кровоносних судин важливу роль відіграють порушення енергетичного обміну судинної стінки. Зокрема, доведено, що використання в експерименті інгібіторів енергетичного обміну закономірно спричиняє розвиток в артеріях уражень, відомих як артеріосклероз Менкеберга. Для них характерними є зміни у середній оболонці судинної стінки, а саме: медіанекроз, медіакальциноз і медіасклероз.

Нині ще не до кінця з’ясованим залишається питання про те, в який спосіб первинні розлади енергозабезпечення судинної стінки зумовлюють ушкодження її структур. Зважаючи на універсальну роль пероксидного окиснення ліпідів як чинника ушкодження клітин, є підстави вважати, що порушення структурної цілісності судинної стінки за умов розвитку енергодефіциту можуть бути опосередковані активацією в судинах процесів вільнорадикального окиснення. Саме перевірці цієї гіпотези і присвячено роботу.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано відповідно до плану науково-дослідних робіт Харківського національного медичного університету МОЗ України. Вона є самостійним фрагментом у рамках наукового напряму університету "Вивчення загальних закономірностей патологічних процесів і розробка способів їх корекції" та комплексної теми кафедри патологічної фізіології "Гематологічні механізми хронізації запалення", № держреєстрації 01064001639, 2006-2008 рр.

Мета дослідження: з’ясування ролі пероксидного окиснення ліпідів та порушень антиоксидантних систем у патогенезі уражень артеріальних і венозних судин, що виникають за умов первинних розладів енергетичного обміну.

Завдання:

1. Визначити інтенсивність пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) та антиоксидантну активність тканин артерій і вен у динаміці інтоксикації монойодацетатом.

2. Вивчити вплив ангіопротекторів з різними механізмами дії (антиоксидантів, блокаторів кальцієвих каналів, антикальциногенних препаратів) на інтенсивність ПОЛ та антиоксидантну активність артеріальної і венозної стінок за умов введення тваринам монойодацетату.

3. Дослідити вплив зазначених вище ангіопротекторів на зміни, що є ознаками ранніх дистрофічних уражень судинної стінки при монойодацетатній інтоксикації: набряк, збільшення об’єму інулінового простору, накопичення солей кальцію.

4. З’ясувати, чи існує зв’язок між впливом досліджуваних ангіопротекторів на ПОЛ і антиоксидантні системи судинної стінки, з одного боку, і на розвиток наведених вище ознак дистрофічних уражень судин – з другого.

5. Провести порівняльний аналіз ролі ПОЛ у виникненні і розвитку патологічних змін в артеріях і венах – типах судин, схильних (артерії) і стійких (вени) до дистрофічно-склеротичних уражень.

Об’єкт дослідження – механізми розвитку дистрофічно-склеротичних уражень кровоносних судин.

Предмет дослідження – участь процесів ПОЛ у розвитку уражень артерій і вен, зумовлених первинними порушеннями енергетичного обміну в судинній стінці.

Методи дослідження: а) патофізіологічний експеримент - моделювання уражень кровоносних судин з використанням інгібітора енергетичного обміну – монойодацетату; б) порівняльні методи аналізу, що передбачають зіставлення вивчених показників у судинах схильних (артерії) і стійких (вени) до розвитку дистрофічно-склеротичних уражень; в) метод коригуючих впливів – введення тваринам ангіопротекторів (вітаміну E, ніфедипіну, ЕГДК) для проведення патофізіологічного аналізу ролі ПОЛ у розвитку уражень судинної стінки, зумовлених дієюмонойодацетату; г) біохімічні методи визначення вмісту проміжних (гідропероксиди ліпідів) та кінцевих (основи Шиффа) продуктів ПОЛ в тканинах артерій і вен експериментальних тварин з метою оцінки інтенсивності вільнорадикальних процесів як чинників ушкодження судинної стінки; ґ) біохімічні дослідження активності антиоксидантних ферментів (глютатіонпероксидази, супероксиддисмутази, каталази), що обмежують процеси ПОЛ у тканинах кровоносних судин і у такий спосіб запобігають розвиткові ушкоджень судинної стінки; д) фізико-хімічні методи дослідження вмісту води та об’єму інулінового простору як показників, що характеризують ранні дистрофічні зміни в судинній стінці; е) спектрофотометричне визначення вмісту загального кальцію у тканинах артерій і вен з метою кількісної характеристики процесу кальцифікації їхніх структур; є) статистичні методи обробки цифрових даних.

Наукова новизна одержаних результатів

1. Уперше досліджено динаміку змін показників ПОЛ і антиоксидантної активності артеріальної і венозної стінки за умов інтоксикації монойодацетатом. Показано, що введення тваринам монойодацетату спричиняє істотне збільшення інтенсивності ПОЛ та зменшення активності антиоксидантних систем у стінках як артеріальних, так і венозних судин. Виявлена активація ПОЛ пов’язана з первинним пригніченням антиоксидантних систем, зумовленим порушеннями енергетичного обміну в судинній стінці, що виникають під впливом монойодацетату.

2. Уперше як інструмент аналізу механізмів розвитку уражень судин, зумовлених первинними розладами енергетичного обміну, використано фармакологічні агенти з різними механізмами ангіопротекторної дії (антиоксиданти, блокатори кальцієвих каналів, антикальциногенні препарати).

3. Уперше показано, що антиоксидант вітамін Е, який зменшує інтенсивність ПОЛ в тканинах кровоносних судин при монойодацетатній інтоксикації, не впливає на показники, що характеризують ранні дистрофічні зміни судинної стінки (набряк, кальцифікацію). Натомість блокатор кальцієвих каналів – ніфедипін та антикальциногенний препарат – ЕГДК, не впливаючи на показники ПОЛ, істотно зменшують набряк судинної стінки (ніфедипін) та вміст кальцію в тканинах артерій і вен (ЕГДК). Це свідчить про те, що активація ПОЛ при інтоксикації монойодацетатом не є провідним механізмом розвитку дистрофічних змін у судинній стінці.

4. У роботі вперше показано, що за умов інтоксикації монойодацетатом у венах – судинах, стійких до різних видів дистрофічно-склеротичних уражень (холестеролових, катехоламінових, D-гіпервітамінозних),– рівень активації ПОЛ і пригнічення антиоксидантних систем є вищим, ніж в артеріях - судинах, дуже чутливих до розвитку склерозу. Це дає підстави вважати, що схильність венозної стінки до розвитку енергодефіцитних уражень є такою ж високою, як і артеріальних судин.

Практичне значення одержаних результатів. Наведені в роботі експериментальні дані про значну активацію процесів ПОЛ у тканинах кровоносних судин за умов інтоксикації монойодацетатом розширюють наукові уявлення про механізми розвитку дистрофічно-склеротичних уражень судинної стінки.

Отримані результати свідчать про те, що ангіопротектори з різними механізмами дії по-різному впливають на інтенсивність ПОЛ і антиоксидантну активність судин, з одного боку, і прояви дистрофічних змін у судинній стінці – з другого. Цю обставину слід брати до уваги, коли йдеться про вибір ефективних фармакологічних засобів захисту кровоносних судин при кожному конкретному виді її ушкодження.

Одержані в роботі дані можуть бути використані при розробці нових підходів і способів фармакологічної корекції дистрофічно-склеротичних уражень кровоносних судин, підвищення стійкості артерій і вен до дії різних патогенних чинників.

Результати наукових досліджень, викладених у дисертації, впроваджено в навчальний процес на кафедрах патофізіології Харківського і Кримського медичних університетів, Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава), кафедрі фізіології і патофізіології Сумського державного університету, кафедрі гістології з цитологією і ембріологією Донецького національного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Матеріали виконаних експериментальних досліджень, наведені в дисертаційній роботі, є особистим внеском автора у проблему, що вивчається. Особисто автором проведено патентно-інформаційний пошук, сформульовано мету і завдання дослідження, обґрунтовано схему експериментальних робіт та відповідне методичне забезпечення. Автор самостійно виконав експериментальні дослідження, провів статистичну обробку, науковий аналіз та узагальнення одержаних результатів, оформлення останніх у вигляді таблиць, діаграм і графіків, сформулював та опублікував основні положення дисертації і висновки.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації повідомлено і обговорено на науково-практичній конференції "Актуальні питання патофізіології" (Сімферополь-Ялта, 2006), науковій конференції “Данилевські читання 2007” (Харків, 2007), VI читаннях ім. В.В.Підвисоцького, присвячених 150-річчю з дня народження (Одеса, 2007), Міжнародній науково-практичній конференції студентів, молодих вчених, лікарів та викладачів "Актуальні питання експериментальної та клінічної медицини" (Суми, 2007), Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих учених "Медична наука – 2007" (Полтава, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових робіт, з них 4 статті у фахових виданнях, що входять до переліку ВАК України, решта – у матеріалах конференцій. 6 наукових робіт опубліковано за одноосібною участю автора.