91534 (Инфекционные заболевания: взгляд через призму времени), страница 4

Вплоть до 80-х годов ХХ столетия основной акцент в изучении патогенеза инфекционных болезней делался именно на острые формы заболевания, тогда как состояния, сопровождаемые длительной персистенцией возбудителя (носительство, хронические формы) оставались «белым пятном», а практиковавшиеся методы их лечения практически ничем не отличались от терапии острых форм заболевания. Признание многообразия клинических форм и вариантов течения инфекционных болезней наступило позднее и, на сегодняшний момент, представляет наиболее актуальное научно-практическое направление в инфектологии.

Огромное значение в осмыслении и понимании характера инфекционного заболевания имели общепатологические теории, гениальное значение которых состояло в попытках объяснения патологических состояний с точки зрения регуляторных процессов макроорганизма.

Claude Bernard (1813-1878), проводя свои исследования в области физиологии, одним из первых высказал идею и предпринял попытку её обоснования относительно того, что все жизненные процессы в организме имеют только одну цель - поддержание постоянства внутренней среды.

В последующие годы эта идея получила дальнейшее развитие и, в частности, американский физиолог W. Cannon развил её до теории «саморегуляции физиологических функций», которую он обозначил как теория гомеостаза. H. Selye (1907-1982) в 30-40-х годах ХХ столетия была разработана теория «общего адаптационного синдрома», согласно которой организм стереотипно реагирует на действие различных стресс-факторы внешней среды. Универсальность проявлений ответных реакций организма объяснялась стереотипностью реагирования симпатико-адреналовой системы, которая, по его мнению, является основным механизмом поддержания гомеостаза. Данная теория очень удачно объясняла определенную схожесть клинических проявлений начального периода у большинства инфекционных заболеваний, в силу чего, оказалась востребованной, в частности, инфекционистами в качестве базовой теории при изучении и теоретическом обосновании патогенеза инфекционных заболеваний.

Большое влияние на понимание механизмов развития инфекционных болезней оказали также исследования И.П. Павлова о регуляторных приспособительных реакциях макроорганизма. Благодаря этим теоретическим исследованиям, патологические процессы макроорганизма и, в частности, инфекционные заболевания стали рассматривать как «… динамический, развивающийся [процесс] со сменой причин и следствий» (А.Ф. Билибин), «….физиологические защитные и патологические реакции, возникающие в определенных условиях внешней среды в ответ на воздействие патогенных микробов» (А.Ф. Билибин, Г.П. Руднев).

Планируя проведение научных исследований на нашей кафедре, мы исходили из системного взгляда на изучение проблемы синдрома интоксикации, рассматривая изменение активности различных гуморальных регуляторных систем не только непосредственно с функциональным состоянием органов и систем, но и в неразрывной взаимосвязи между собой.

Наибольшее внимание нами было уделено системам гемостаза и гемодинамики, функциональное состояние которых обеспечивает адаптивное функционирование жизнеобеспечивающих систем макроорганизма (Д.В. Беликов, 1990). В частности, нами в клинико-экспериментальных исследованиях была установлена стадийность в изменении плазменного и клеточного звеньев гемостаза и микроциркуляции в зависимости от выраженности интоксикационного синдрома (Б.М. Ибрагимов, 1982; И.П. Убеева, 1982; М.Х. Турьянов, 1983).

Наибольшая выраженность периваскулярных, сосудистых и внутрисосудистых нарушений в микроциркуляторном русле совпадала с повышением обмена серотонина и гистамина (М.Н. Алленов, 1987; Г.С. Хандохина, 1989), активацией симпатико-адреналовой системы (Б.Г. Тютюньщиков, 1983), состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (Е.Ю. Мишин, 1983; М.В. Нелюбов, 1984) и глюкокортикоидной функцией коры надпочечников (Н.Ю. Прошин, 1986). Характер и выраженность изучаемых параметров практически не зависели от этиологического фактора и носили универсальный характер.

На ранних стадиях развития синдрома интоксикации под действием эндотоксинов происходит активация фактора Хагемана (XII фактора свёртывания), который является ключевым ферментом, связывающим в единую функциональную полисистему свёртывающую, противосвёртывающую и калликреин-кининовую системы, функциональное состояние которых определяет параметры кардиогемодинамики (Л.В. Мамаева, 1984; В.А. Малов, 1984).

В работе Д.Б. Цукерман (1988) было установлено, что при сальмонеллезе эндотоксин является пусковым фактором в цепи морфофункциональных реакций тромбоцитов (агрегатообразования и секреции биологически активных веществ), которые играют важную роль в развитии тромбогеморрагического синдрома. Кроме этого, активация клеточного звена гемостаза совпадала по времени и выраженности с увеличением уровня тромбоксана А2 (Л.Н. Студенникова, 1991) и циклических нуклеотидов (М.Т. Абидов, 1986) в сыворотке крови.

В качестве серологического маркёра эндотоксинемии, нами были изучены особенности циркуляции в биологических средах больных острыми кишечными инфекциями О-антигены, которые показали, что в остром периоде заболевания, обнаруживаемые в сыворотке крови уровни О-антигенов достаточно высоко коррелируют с клиническими проявлениями интоксикационного синдрома (М.Ю. Серебряков, 1988).

В последние годы, в результате проводимых экспериментальных исследований, получены принципиально новые данные. Мы существенно расширили наши представления о взаимодействии гуморальных регуляторных систем в развитии воспалительной реакции макроорганизма на бактериальные эндотоксины

Новизной современного взгляда является то, что они базируются на единстве механизмов инициации каскада патологических изменений и тесном взаимодействии механизмов воспаления, коагуляции и эндотелиально-клеточной дисфункции, представляющих собой единый блок патофизиологических реакций. Расстройство же в регуляции взаимодействия систем свёртывания и воспаления приводит к системному микротромбообразоваанию, которое лежит в основе развития органной недостаточности, являющимся ведущим фактором неблагоприятного исхода заболевания.

На современном этапе важное значение в сбалансированности взаимодействия коагуляции и воспаления отводится протеину С (ПС) который в активированном состоянии обладает многонаправленным действием, затрагивающим как воспаление, так и коагуляцию. В проведенных Е.А. Городновой (2003) исследованиях было установлено, что у больных генерализованной формой менингококковой инфекции (ГФМИ) и сепсисом наиболее точным и чувствительным маркёром развития ДВС-синдрома, отражающим дисбаланс в системе про- и антикоагулянтов, является ПС. Кроме этого, было установлено, что исход заболевания у наблюдаемых больных находился в прямой зависимости от динамики изменения концентрации ПС в плазме крови: у больных с благоприятным исходом заболевания нормализация уровня ПС происходила уже к 7 дню от начала лечения, тогда как при неблагоприятном течении - стойко оставалась низкой.

Важным выводом проведенного исследования было и то, что независимо от этиологии сепсиса ключевые показатели гемостаза (ПС, протеин S и антитромбин III) имеют однонаправленный характер изменений, отражая течение ДВС-синдрома, и развитие и прогрессирование полиорганной недостаточности.

Большое внимание в своих исследованиях нами было уделено изучению реактивности полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПМЯЛ), значение которых в развитии инфекционного процесса традиционно всегда оценивалось и продолжает оцениваться достаточно высоко. Уже с первых дней заболевания у больных регистрируется активация функциональной активности ПМЯЛ, выраженность и длительность которой зависит от характера инфекционного процесса: более кратковременной она бывает при пищевых токсикоинфекциях и продолжительной при шигеллёзах (П.Ю. Попов, 1991; А.Н. Горобченко, 1999).

Одним из ранних и наиболее чувствительных тестов, свидетельствующих об активации ПМЯЛ, является повышение их окислительного потенциала, что, в свою очередь, служит инициирующим фактором активации свободно-радикального окисления липидов, выраженность которого также коррелирует с тяжестью заболевания и выраженностью синдрома интоксикации (П.Ю. Попов, 1991; В.А. Малов, 1992). Длительность процесса пероксидации липидов в значительной степени зависит от степени угнетения антиоксидантного потенциала крови.

Исследование метаболической активности ПМЯЛ у больных острыми вирусными гепатитами показали несколько отличную динамику процесса. В частности, на всем протяжении заболевания выявлялось угнетение как спонтанной, так и стимулированной хемилюминесценции (за исключением больных с легким течением острого вирусного гепатита А) (К.Т. Умбетова, 1995; Е.В. Волчкова, 1999).

Еще одной важной общепатологической теорией, способствующей современному пониманию инфекционного процесса, явилась теория «остро-фазной реакции». Хотя сам термин «острая фаза» впервые был использован O.T. Avery в 1941 г., для обозначения сыворотки крови больных с инфекционными заболеваниями, в последующем он приобрел более универсальное значение для обозначения протеинового спектра крови (белков острой фазы, БОФ) после воздействия на макроорганизм различных стресс-факторов, включая возбудителей инфекционных болезней. Важность этой теории для клиники инфекционных болезней состояла в том, что она изучала не только сами белки острой фазы, но регуляторные механизмы, определяющие эти изменения.

Многочисленные клинико-экспериментальные исследования показали важную роль белков острой фазы в адаптации организма. Обладая широким спектром биологической активности, белки острой фазы участвуют в адаптационных реакциях макроорганизма, обеспечивая многие его гомеостатические функции (таблица 3).

ОСНОВНЫЕ БЕЛКИ ОСТРОЙ ФАЗЫ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ

Проведенные на нашей кафедре исследования белков острой фазы (С.Г. Нехаев, 1996) показали, что при циклических формах инфекционных заболеваний уже с первых дней развития интоксикации происходит усиление синтеза и функционального потенциала белков острой фазы, что свидетельствует о возрастании адаптационных возможностей организма. Увеличение синтеза белков острой фазы сохраняется даже в периоде ранней реконвалесценции заболевания, т.е., даже тогда, когда у больного купируются клинические признаки заболевания. Сходные изменения в уровнях БОФ нами были выявлены у больных с острыми формами вирусных гепатитов (Е.В. Волчкова, 1999).

Весьма интересные данные нами были получены при изучении функционального состояния естественных природных антиэндотоксиновых систем (Ч. Карлыев, 1992; В.А. Малов, 1992) организма, значение которых, по нашему мнению, до сих пор остается недооцененным. Вероятно, бактериальные эндотоксины кишечного происхождения, универсальное значение в развитии инфекционных заболеваний как бактериальной, так и вирусной этиологии, поскольку существенные сдвиги в функциональном состоянии природных антиэндотоксиновых систем нами были выявлены и у больных острыми вирусными гепатитами (Е.В. Волчкова, 1999). 

Таким образом, на основании указанных общепатологических теорий и результатов собственных наблюдений, нами (С.Г. Пак, В.А. Малов 1988-1996гг.) была разработана концепция медико-биологического значения синдрома интоксикации в развитии инфекционных заболеваний. Синдром интоксикации имеет уникальное значение для клиники инфекционных болезней, поскольку, с одной стороны, представляет универсальный клинический синдромокомплекс, развитие, которого типично для большинства инфекционных заболеваний, независимо от этиологического фактора, а с другой, степень его выраженности определяет тяжесть и исход заболевания.

 В общепатологическом же плане синдром интоксикации является клиническим эквивалентом срочной адаптации организма в условиях микробной инвазии. Исключительно важно то, что для клиники инфекционных болезней имеет установление характера "сбоя" в регуляции адаптационного потенциала организма, что клинически проявляется более тяжелыми формами заболевания, развитием осложнений и, в крайнем случае, летальным исходом.

Изменения, возникающие на локальном, системном и органном уровне в результате воздействия на организм хозяина бактериальных возбудителей, свидетельствует об их адаптационно-приспособительном характере. В начальном периоде болезни, уровень направлен на срочную мобилизацию защитных механизмов. Именно подобная последовательность формирующихся ответных реакций макроорганизма лежит в основе развития клинического синдрома интоксикации, который, по своей сути, представляет не что иное, как частный вариант общего адаптационного синдрома (стресс-реакцию) на микробную инвазию.