91310 (Етіологія, топічна діагностика та лікування інфекцій сечової системи)

Академія медичних наук України

Державна установа «Інститут нефрології АМН України»

СТЕПАНОВА НАТАЛЯ МИХАЙЛІВНА

УДК: 616.61/63-022.7-02-079.2-085

ЕТІОЛОГІЯ, ТОПІЧНА ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙ СЕЧОВОЇ СИСТЕМИ

14.01.37 – нефрологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Державній установі «Інститут нефрології АМН України».

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Колесник Микола Олексійович, Державна установа «Інститут нефрології АМН України», директор.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, академік АМН України, член-кореспондент НАН України Пиріг Любомир Антонович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри нефрології

доктор медичних наук, професор Никула Тарас Денисович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 2

доктор медичних наук, професор Багрій Андрій Едуардович, Донецький Національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри внутрішніх хвороб, загальної практики сімейної медицини

Захист відбудеться “20” березня 2008 року 10⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.565.01 при ДУ «Інститут нефрології АМН України» за адресою: вул. Коцюбинського, 9 А, м. Київ, 04053.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут нефрології АМН України» (вул. Коцюбинського, 9 А, м. Київ, 04053).

Автореферат розісланий “16“ лютого 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, ст.наук.сп.

Величко М.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Інфекції сечової системи (ІСС) належать до найпоширеніших захворювань людини як в амбулаторній, так і в госпітальній практиці [Дядык А.И., Колесник Н.А., 2003; G. Milo et al., 2005; D.E. Steven et al., 2005]. В Україні у 2006 році захворюваність на пієлонефрит (ПН) серед загальної кількості хворих на хронічну хворобу нирок (ХХН) становила 40743 (87,2 / 100 000 населення), поширеність – 381772 (816,6 / 100000 населення) [Колесник М.О. і співавт., 2006]. Найбільш розповсюджені ці захворювання серед жінок, що зумовлено анатомо-фізіологічними особливостями їх сечовивідних шляхів. Від 50,0% до 70,0% жінок принаймні хоч раз переносять ІСС, а у 20-30,0% щорічно відмічаються 1-3 епізоди дизурії, зумовлені рецидивом захворювання [Miller O. et al., 2001; Naber K.G. et al., 2001; Schappert S.M. et al., 2006].

Актуальність ІСС як медико-соціальної проблеми визначається не тільки значною розповсюдженістю цих захворювань, але й відомими труднощами клініко-лабораторної діагностики. Термін ІСС об’єднує хвороби, які мають дуже схожі клініко-лабораторні прояви, тому іноді досить важко розрізнити ці захворювання, навіть за допомогою інструментальних методів дослідження [Борисов И.А. 2001; Nicolle L., 2002].

У сучасній нефрологічній практиці “золотим стандартом” діагностики ПН визнано динамічну (ДРСГ) та статичну (СРСГ) реносцинтиграфію з радіофармпрепаратом (РФП) тривалої фіксації в нирках – ^99mTc-ДМСО [Moorthy I. et al., 2004; Кундін В.Ю., 2003]. Проте заслуговує на увагу той факт, що практично всі дослідження з використанням ^99mТс-ДМСО при ІСС проводились у дітей, а дані щодо діагностичного використання реносцинтиграфії з ^99mТс-пірофосфатом при цих захворюваннях у дорослих взагалі відсутні.

В останні роки захворювання сечостатевої системи, збудники яких передаються статевим шляхом (хламідії, трихомонади, молікути, кандиди, віруси) супроводжуються формуванням серйозних ускладнень [Айзятулов Р.Ф., 2004; Мавров И.И., 2002; Раковская И.В., 2005; Рыжко П.П., 2003]. Типовим є хронічний рецидивуючий перебіг, важкі ускладнення та незначні клінічні прояви, що значно ускладнює діагностику та знижує ефективність лікування [Айзятулов Р.Ф., 2004; Мавров И.И., 2002; Раковская И.В., 2005].

Результати досліджень імунопатогенезу урогенітальних інфекцій за останнє десятиріччя дозволили розкрити певні особливості тонких механізмів імунної відповіді за наявності опортуністичних інфекцій [Мавров Г.И., 2004; Руденко А.В. і співавт., 2003]. Проте відсутні комплексні дослідження з питань імунного статусу хворих на ІСС як за наявності класичних патогенів, так і за умов їх асоціації з умовно-патогенними мікроорганізмами різного таксономічного походження та вірусів. Не визначеними є також і питання етіологічної залежності розвитку рецидивуючого перебігу ІСС.

Незважаючи на реєстрацію великої кількості нових антибактері­альних препаратів в Україні, проблема лікування ІСС, особливо за наявності мікст-інфекції та/або рецидивуючого перебігу, залишається досить складним завданням [Айзятулов Р.Ф., 2004; Рыжко П.П., 2003; Steven E. et al., 2005]. Швидкий розвиток полімікробної резистентності та зміна спектру мікроорганізмів в сечі створюють труднощі під час вибору антибактеріального препарату та роблять терапію малоефективною. Останнім часом у різних галузях медицини з’явився позитивний досвід використання імуномодуляторів, які сприяють підвищенню ефективності лікування та зниженню частоти рецидивів бактеріально та/або вірус-індукованих захворювань [Гришина Т.И. и соавт., 2000; Лакатош В.П. и соавт., 2003; Латышева Т.В. и соавт., 2004]. Але разом з цим роботи, присвячені використанню цих препаратів у хворих на ІСС з рецидивуючим перебігом відсутні.

Відсутність комплексних досліджень з питань етіологічного спектру, топічної діагностики ІСС та профілактики її рецидивування визначили необхідність виконання даного дослідження, його актуальність і мету.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт ДУ «Інститут нефрології АМНУ»: «Етіозалежні механізми формування інфекцій сечової системи, їх топічна діагностика, лікування та профілактика» (шифр ІС 04, №0104V000341) і «Оптимізувати лікування хворих на інфекції сечової системи з рецидивуючим перебігом на основі вивчення їх етіологічних та імунологічних особливостей» (шифр ІС 07, №0107V000277). Здобувач є відповідальним виконавцем даних досліджень.

Мета дослідження – підвищити ефективність лікування хворих на ІСС шляхом поглибленого вивчення етіологічної структури, покращення топічної діагностики та профілактики рецидивування.

Завдання дослідження:

1. Визначити причини помилок діагностики та лікування хворих на ІСС.

2. Проаналізувати диференціально-діагностичні можливості клініко-лабораторних характеристик ІСС.

3. Визначити етіологічний спектр ІСС.

4. Встановити сцинтиграфічні критерії топічної діагностики ІСС та визначити їх операційні характеристики.

5. Проаналізувати вплив супутнього інфікування хламідіями, мікоплазмами, уреаплазмами та вірусами на ефективність лікування та формування рецидивуючого перебігу ІСС.

6. Дослідити особливості імунних порушень залежно від топіки та етіології ІСС.

7. Встановити особливості реагування показників анти­оксидантної ферментемії, активності процесів пероксидації та реноспецифічних маркерів залежно від етіологічних чинників ІСС та топіки ураження.

8. Визначити рівень резистентності виявлених збудників до антибактеріальних препаратів та проаналізувати їх ефективність залежно від етіології ІСС.

9. Оцінити клініко-імунологічну ефективність використання препаратів Протефлазід, Галавіт і Ліпін та обґрунтувати показання до їх диференційованого застосування.

10. Порівняти ефективність протирецидивних заходів у хворих на ІСС.

11. На підставі отриманих результатів розробити алгоритми топічної діагностики, лікування та профілактики рецидивів ІСС.

Об’єкт дослідження – жінки з клінічними проявами ІСС; медична документація хворих на пієлонефрит.

Предмет дослідження – етіологічний спектр, топічна діагностика, лікування ІСС та причини її рецидивування.

Методи дослідження. Хворим на ІСС проводили клініко-лабораторні, мікробіологічні, імунологічні, біохімічні та інструментальні дослідження. Мікробіологічне обстеження полягало у визначенні в сечі, зішкрябах із слизових оболонок уретри та цервікального каналу бактерій, грибів, молікутів та хламідій. У сироватці крові визначали рівень специфічних імуноглобулінів до вірусу простого герпесу (ВПГ), цитомегаловірусу (ЦМВ), токсоплазми та C. trachomatis. Стан гуморальної ланки місцевого імунітету оцінювали за рівнями: sIgA, IgА, IgG, лактоферину, лізоциму та комплементу; визначали бактерицидну і функціональну активність фагоцитів. Оцінку клітинної ланки імунітету проводили за допомогою моноклональних антитіл до антигенів лімфоцитів CD3, CD4, CD8, CD19, CD22 та CD119+. Визначали вміст Ig класів A, G, M, імунних комплексів, кількість фагоцитуючих клітин та їх поглинаючу активність. Досліджували рівні γ-ІФ, ІЛ-1, -4, -6, -8, -10, ФНП-α і ТФР-β у крові та у сечі. Інтенсивність вільнорадикального окислення оцінювалась шляхом визначення вмісту в крові церулоплазміну (ЦП), трансферину (Тр), загальної пероксидазної активності еритроцитів (ЗПА) та SH-груп. У крові та у сечі хворих визначали активність реноспецифічної трансамідинази (ТА) та малонового діальдегіду (МДА). Багатоцільове сцинтиграфічне дослідження проводилося з використанням РФП різного механізму елімінації: з ^99mTc-MAG3, з ^99mTc-пірофосфатом та ^99mTc-ДМСО. Крім того, для оцінки якості діагностики та лікування ІСС проаналізовано 1500 історій хвороб за останні 3 роки.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено, що 80,0% хворих на ІСС інфіковані молікутами, вірусами та хламідіями, з яких у 38,0% пацієнток діагностовано асоціацію бактеріальної інфекції та U. urealyticum і M. hominis, у 16,0% жінок – асоціацію бактерій, молікутів та діагностично-значущих рівнів Ig G до ВПГ, ЦМВ і токсоплазм, у 14,0% – поєднання бактеріальної інфекції з діагностично-значущими рівнями Ig G до перелічених вірусів та у 12,0% – бактеріальну інфекцію і сечостатевий хламідіоз. Визначено збільшення частки грампозитивних бактерій в етіологічній структурі ІСС, яка становить 32,0%.

Вперше визначено діагностичну інформативність реносцинти­графії з ^99mTc-пірофосфатом та ^99mTc-MAG3 у топічній діагностиці ІСС. Чутливість реносцинтиграфії з ^99mTc-пірофосфатом – 98%, специфічність – 62%. Для реносцинтиграфії з ^99mTc-MAG3 ці показники складають 85% та 67% відповідно.

Вперше продемонстровано залучення нирок до патологічного процесу (наявність ділянок склерозу ниркової тканини) у хворих з рецидивуючим перебігом циститу.

Вперше виявлено суттєве зниження фільтраційно-екскреторної здатності нирок хворих на ІСС, інфікованих U. urealyticum.

Вперше доведено, що етіологічними чинниками формування рецидивуючого перебігу ІСС є наявність у хворих бактеріальної мікст-інфекції та асоціації E. сoli або S. faecalis з U. urealyticum і діагностично-значущим рівнем Ig G до ЦМВ.

Вперше досліджено етіологічну залежність стану цитокінової ланки імунітету хворих на ІСС: у жінок з наявністю супутнього сечостатевого уреаплазмозу, хламідіозу та діагностично-значущих рівнів Ig G до ЦМВ, ВПГ і токсоплазм встановлено найвищі рівні прозапальних (ІЛ-1β, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-α) та протизапальних цитокінів (ІЛ-4, ТФР-β), зниження концентрації ІЛ-10 і γ-ІФ.

Вперше встановлено вдвічі більшу концентрацію ФНП-α та ІЛ-1β у хворих на хронічний пієлонефрит (ХПН) як за наявності зниженої функції нирок, так і за наявності бактеріальної мікст-інфекції, що є прогностично несприятливим фактором та свідчить про найбільшу активність запального процесу за рахунок взаємного посилення патогенних властивостей бактерій.

Подальший розвиток отримало вивчення стану прооксидантно-антиоксидантних процесів та органоспецифічної ферментемії і ферментурії, визначено їх етіологічну та нозологічну залежність. Дисбаланс систем перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту (ПОЛ-АОЗ) у хворих на ХПН проявляється підвищенням вмісту Тр в крові та найвищою активністю НАГ і ТА сечі. У хворих на ХНЦ відбувається зниження вмісту ЦП у крові та активності β-Гал у сечі (р=0,01). Вперше доведено можливість використання зазначених показників для топічної діагностики ІСС, визначено вплив на стан показників систем ПОЛ-АОЗ імунотропних препаратів та Ліпіну.

Визначено високу резистентність E. сoli до цефалоспоринів І генерації – 45,0% та ко-тримаксозолу – 36,0%.

Вперше науково обґрунтовано застосування імунотропних лікарських засобів Протефлазід та Галавіт у комплексному лікуванні хворих на ІСС; вперше запропоновано диференційовані (залежно від збудників та топіки захворювання) алгоритми лікування та профілактики рецидивування ІСС й доведено їх ефективність.

Вперше встановлено, що фосфоліпідний препарат Ліпін збільшує ШКФ.

Практичне значення отриманих результатів. Головними причинами незадовільних результатів лікування хворих на ІСС є недооцінка «порогової» бактеріурії, неадекватний об’єм антибактері­альної терапії та відсутність необхідного моніторингу і протирецидивних заходів. Врахування виявлених причин дозволяє підвищити якість надання медичної допомоги хворим на ІСС та сприяє раціональному використанню матеріальних ресурсів.

Доведено неінформативність загальних клініко-лабораторних й анамнестичних ознак для топічної діагностики ІСС та запропоновано принципово нові критерії визначення ураження паренхіми нирок, що дозволяє практичному лікареві диференційовано підходити до діагностики та лікування ІСС.