91216 (Диференційна діагностика та терапевтичне лікування еректильної дисфункції судинного генезу), страница 2

З метою з'ясування взаємозв'язку форми еректильної дисфункції з параметрами реофалографії, та показниками варіабельності серцевого ритму пацієнти основної групи в ході дослідження були розподілені на 2 підгрупи: хворі зі зниженою амплітудою систолічної хвилі (підгрупа А 37 чоловіків) і пацієнти з наявністю додаткових хвиль на реофалограмі (підгрупа В 45 чоловіків) за даними реофалографії. В ході дослідження здійснювалась порівняльна оцінка показників цих груп між собою, та з групою контролю.

У клінічній частині роботи по вивченню ефективності розробленого трансдермального гелю був пролікований 51 пацієнт з органічною (васкулогенною) еректильною дисфункцією, підтвердженою даними реофалографії. Пацієнти були розподілені на дві групи. До першої групи увійшли 30 чоловіків, страждаючих органічною (васкулогенною) еректильною дисфункцією, з яких 22 пацієнти страждали артеріогенною ЕД, 8 хворих венооклюзійною ЕД. Всі пацієнти першої групи одержували терапію трансдермальним гелем місцево на статевий член. Техніка нанесення трансдермального гелю на статевий член: по 2 гр. одноразово за 10-20 хвилин до статевого акту 1 раз на день не частіше за 3 рази на тиждень, протягом 2-х місяців. До другої групи були віднесені 21 чоловік, страждаючий органічною (васкулогенною) еректильною дисфункцією, з яких 15 пацієнтів страждали артеріогенною ЕД, 6 хворих венооклюзійною ЕД. Пацієнти другої групи одержували терапію трансдермальним гелем – плацебо, місцево на статевий член, по аналогічній схемі протягом 2-х місяців. З метою вивчення ефективності запропонованого методу лікування через два місяці проводилось повторне дослідження пацієнтів з проведенням тестування згідно анкети (МІЕФ), з оцінкою критеріїв лікування: приріст інтегрального показника МІЕФ «еректильна функція» на 3 бали (критерій наявності ефекту), по досягненню величини 21 балу (відновлення ЕФ), досягнення нормального показника «еректильна функція» (критерій повноти ефекту) і загальна оцінка ефективності, дана пацієнтом (градація відмінна / добра / задовільна / без ефекту / погіршення).

Всім пацієнтам виконувалась реофалографія, з порівняльною оцінкою показників до та після лікування у групах окремо, а також між хворими 1 та 2 груп. Всі статистичні процедури здійснювали з використанням пакетів прикладних програм «Microsoft Excel 2003», «SPSS 15», «STATISTICA® for Windows 6.0» (StatSoft Inc), а також спеціально розроблених алгоритмів у відповідних програмах для статистичного аналізу.

Результати власних досліджень. При аналізі результатів обстеження відмічений статистично значущий кореляційний взаємозв'язок між кількістю балів по МІЕФ і віком хворих (коефіцієнт кореляції склав - 0,59), тривалістю захворювання і кількістю балів по МІЕФ (-0,61, р<0,05), що вказуєвказує на наявність зворотньопропорційної залежності між перемінними, тобто у міру зменшення балів по МІЕФ пацієнти характеризувалися більшою тривалістю захворювання і більш старшим віком. При обстеженні у пацієнтів мала місце слідуюча супутня патологія: ішемічна хвороба серця (17,65%), гіпертонічна хвороба (62,75%), поєднання цих захворювань (15,68%), цукровий діабет, 2 тип (3,92%) або інші клінічні прояви поширеного атеросклерозного процесу. У зв'язку з цим, на нашу думку, ступінь тяжкості органічної (васкулогенної) еректильної дисфункції обумовлена наявністю супутньої соматичної патології.

При проведенні обстеження пацієнтів шляхом використання методу реофалографії виявлено, що у спокої, показником, що характеризує кровонаповнення статевого члена, є реографічний систолічний індекс (РСІ). У хворих з еректильною дисфункцією середнє значення реографічного систолічного індексу у спокої було 0,125±0,008 ум. од., що достовірно нижче на 28,98%, ніж у пацієнтів контрольної групи, у яких середнє значення реографічного систолічного індексу у спокої було 0,176±0,004 ум. од. За іншими показниками різниця була менш значущою.

При стимуляції ерекції достовірно змінювався не тільки характер приросту амплітуди систолічної хвилі і питомого кровобігу, але й часові характеристики, що визначають тривалість анакроти, величину амплітудно-частотного показника і судинного тонусу. РСІ в контрольній групі збільшився в 4 рази, проти 2,8 раз у групі з ЕД, питомий кровообіг в групі контролю збільшився в 5 разів, в групі з ЕД в 3 рази. Амплітудно-частотний показник в контрольній групі збільшився в 5 разів, в групі пацієнтів з ЕД в 3,7 раза. Також була достовірною різниця і за іншими показниками: показник тонусу знизився на 37% в групі контролю, проти 16% в групі з ЕД, показник тривалісті анакроти реограми знизився на 50% в контрольній групі, проти 30% в групі з ЕД. Різниця між показниками основної та контрольної груп була достовірною.

Нами було розраховане референтне значення РСІ групи практично здорових осіб після стимуляції облич, лиць, які включають близько 95% діапазону нормальних значень. Оцінка референтного значення РСІ проводилась шляхом розрахунку округленої різниці середнього значення РСІ практично здорових осіб, лиць після стимуляції, яке складало 0,695 ум. од. та потроєного середньоквадратичного відхілення середнього. Інтегральний показник РСІ склав 0,5 ум. од. Тобто за наявності РСІ менше за 0,5 ум. од., дані оцінювалися як порушення кровонаповнення статевого члена у вигляді зниження притоку (рис.1).

Рис.1. Реофалограма зі зниженням кровонаповнення статевого члена в стані ерекції.

R – Rc – тривалість серцевого циклу;

а – початок реохвилі;

с – вершина реохвилі.

Для визначення значення вегетативної дисфункції в ґенезі порушень ерекції нами був застосований аналіз варіабельності серцевогосердечного ритму.

Ув, біля пацієнтів зіз еректильною дисфункцією у спокої були виявлені ознаки вегетативного дисбалансу, які характеризувалися достовірним збільшенням активності симпатичного відділу вегетативної нервової системи і зниженням активності її парасимпатичного відділу, тобто відмічалося підвищення показника симпатовагального балансу (LF/HF) ув, біля пацієнтів зіз ЕД порівняно з контрольною групою на 22%. Ув, біля пацієнтів зіз еректильною дисфункцією під час стимуляції ерекції відмічена недостатня динаміка приросту активності парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи на тліна фоні вихідноївихідної гіперсимпатикотонії порівняно з контролем: зниження показника симпатовагального балансу (LF/HF) при ЕД всього 9%, на відміну від практично здорових осіб, лиць, ув, біля яких динаміка вказаного показника склала - 23%). Причому, зміна показника (LF/HF) після проведення стимуляції у хворих з ЕД порівняно з практично здоровими особами, лицями склала +44%, що говорить про менш виражений, висловлений приріст активності парасимпатичної нервової системи і підвищеній активності симпатичного відділу вегетативної нервової системи у пацієнтів з ЕД. Гіперсимпатикотонія зумовлена вегетативним дисбалансом, що є наслідком порушень взаємин між симпатичним і парасимпатичним відділами, що може служити причиною психогенної еректильної дисфункції, яка при якісній оцінці реофалограм може виявлятися додатковими хвилями, які також характерні для корпоральної веноокклюзивної дисфункції (рис.2).

Рис.2. Реофалограма обстеженого хворого у стані ерекціі з додатковими хвилями.

R – Rc – тривалість серцевого циклу;

а – початок реохвилі;

с – вершина реохвилі.

Післяпотім вивчення параметрів варіабельності серцевогосердечного ритму в рамкаху рамках оцінки вегетативного статусу в регуляції процесу ерекції ув, біля хворих з ЕД, можна зазначити, що відзначалась значна зміна частотного показника симпатовагального балансу (LF/HF), вказуючивказуючи на гіперсимпатикотонію. Ми розрахували межове значення для інтегрального параметру (LF/HF) контрольної групи, після проведення стимуляції. Показник (LF/HF) більше за 1,5 ум. од., дозволяє нам верифікувати наявність вегетативного дисбалансу за рахунок активації симпатичного відділу вегетативної нервової системи.

З метою з'ясування взаємозв'язку форми еректильної дисфункції з параметрами реофалографії, та показниками варіабельності серцевого ритму проведений аналіз реофалограм, згідно з їх якісними та кількісними характеристиками та аналіз показників ВСР. Для цього пацієнти основної групи в ході дослідження були розподілені на 2 підгрупи: хворі зііз зниженоюзниженою ампулітудою систолічної хвилі (підгрупа А 37 чоловіків) і пацієнти зіз наявністю додаткових хвиль на реофалограмі (підгрупа В 45 чоловіків) за даними реофалографії (табл.1).

При аналізі одержаних реофалограм з'ясовано, що у пацієнтів підгрупи А відмічені достовірно нижчі кількісні показники реофалограм (РСІ, АПЧ, , ПТ і V), причому після проведення стимуляції ерекції різниця між вищенаведеними показниками в обох підгрупах стає достовірно більш значущою. Динаміка показників реофалограми у пацієнтів підгрупи В порівняно з підгрупою А після 1-ї стимуляції склала: для РСІ– достовірне збільшення в 3,6 разів і 2,7 разу, для питомого кровонаповнення – 5,1 і 2 рази, для амплітудно-частотного показника – 4,3 і 3,2 разу та зменшення для показників тривалості анакроти реофалограми і показника судинного тонусу на 26,52% і 12,55% для підгрупи В і 18,39% і 3,55% для підгрупи А, відповідно. Більш виражені, висловлені відмінності порівняно з початковими показниками, особливо в підгрупі В, були виявлені після проведення третього дослідження стимуляції ерекції, причому за показниками РСІ і питомому кровонаповненню одержані в завершальному реографічному обстеженні дані виявилися практично зіставними з групою контролю.

Таблиця 1.

Показники реофалографії обстежених осіб, лиць різних підгруп

Показники	Підгрупа А 37 пацієнтів			Підгрупа В 45 пацієнтів
	до стимуляції	після 1 стимуляції	Після 3 стимуляції	до стимуляції	після 1 стимуляції	Після 3 стимуляції
РСІ, ум. од	0,118±0,024	0,319±0,098*	0,327±0,071*	0,146±0,016	0,528±0,081*	0,632±0,038*#
V,%	0,026±0,003	0,051±0,038*	0,054±0,034*	0,031±0,03	0,129±0,017*	0,152±0,014*#
АЧП, с-1	0,130±0,016	0,415±0,051*	0,452±0,053*	0,153±0,019	0,661±0,065*	0,895±0,071*#
, с	0,174±0,006	0,142±0,014	0,131±0,012	0,132±0,007	0,097±0,022*	0,074±0,0093*#
ПТ,%	19,14±0,56	18,46±0,39*	18,12±0,48*	13,86±0,17	12,12±0,21*	10,48±0,29*#

Примітки. 1. * - достовірність відмінностей зіз даними у спокої (p<0,05).

2. - достовірність відмінностей з пацієнтами підгрупи В (p<0,05).

3. # - достовірність відмінностей порівняно з 1 стимуляцією (p<0,05).

Таким чином, дані реофалографії показують, що у пацієнтів підгрупи А відмічені більш низькі кількісні показники реофалограм. Все це свідчить про більш значні порушення кровобігу статевого члена у паціентів зі зниженою амплітудою систолічної хвилі (підгрупа А), які є слідством органічної (васкулогенної) ЕД з ураженням артериогенного компоненту ерекції. При аналізі параметрів варіабельності серцевого ритму в підгрупах А та В отримані наступні дані (табл.2).

Враховуючи отримані достовірно вищі показники симпатовагального балансу в обох підгрупах по відношенню до групи контролю, нами для виключення психогенної ЕД проводились повторні дослідження з аналізом всіх показників реофалограм та симпатовагального балансу. В підгрупі В мало місце достовірне послідовне зниження показника симпатовагального балансу від першого до третього дослідження з достовірним поліпшенням кількісних показників реофалограм. Проведений кореляційний аналіз між інтегральними показниками реофалографії (РСІ) і варіабельності серцевогосердечного ритму (LF/HF) ув, біля хворих зіз додатковими хвилями на реографічній кривій показав наявність тісного різноспрямованого взаємозв'язку між характеромвдачею кровобігу по судинахпосудинах статевого члена у спокої (r= - 0,58, p<0,05), при стимуляції ерекції (r= - 0,66, p<0,05), тобто у міру зростаннязросту (LF/HF) достовірно зменшується об'єктивний показник кровопостачання органу − РСІ.

Таблиця 2.

Показники ВСР в обстежених осіб у спокої та при стимуляції ерекції.

Показники		У спокої				Стимуляція ерекції (3)
		Контр. гр.		А	В	Контр. гр.		А	В
SDNN, мс	84,223,12		44,564,32*	40,294,06*	105,823,54		46,564,29*** Δ	62,395,07***
rMSSD, мс	85,051,04		48,265,94*	45, 196,21*	94,713,41		49,366,21*** Δ	68,696,45***
pNN50%%	12,242,33		11,523,06	9,322,58	15,561,44		10,862,95	13,593,08
LF, мс2	835124		816106	743124	941144		845134	795124
HF, мс2	47220		36428*	34824*	69194		41638*** Δ	58641
LF/HF	1,770,016		2,240,019*	2,140,017*	1,360,011		2,030,018*** Δ	1,430,016

Примітки:

1. * - достовірність відмінностей з контрольною групою у спокої (p<0,05).

2. ***– з контрольною групою після третьої стимуляції (p<0,05).

3. Δ – достовірність відмінностей з групою В після третьої стимуляції (p<0,05).

В той же час у хворих, які характеризувалися зниженою амплітудою систолічної хвилі за даними реофалограм, статистично значущої взаємозалежності між вказаними параметрами зареєстровано не було. При 3-х кратному проведенні реофалографії у пацієнтів підгрупи В (з додатковими хвилями на реограммі) відмічалося достовірне зниження симпатичної активності на 20% в порівнянні першою стимуляцією з паралельним розвитком адекватної ерекції у 69% пацієнтів (31 паціент). Зниження показника симпатовагального балансу з 1,77 ум. од. до 1,43 ум. од., що дорівнювало значенню менш ніж розрахований нами інтегральний показник практично здорових чоловіків, який дорівнює 1,5 ум. од. було для нас критерієм кількості проведення повторних досліджень. Розвиток адекватної ерекції при третьому дослідженні, зникнення додаткових хвиль на реофалограмі та зниження показника симпатовагального балансу (LF/HF) до показників групи контролю дозволило нам виключити цих пацієнтів з групи васкулогенної еректильної дисфункції. Таким чином, можна зазначити, що метод реофалографії у комбінації зіз визначенням симпатовагального балансу дозволяє проводити діагностичне обстеження, динамічне спостереження за функцією судинного басейну статевого члена, оцінити ефективність лікування, що проводиться, з мінімальними незручностями для досліджуваного, а також скоротити використання інвазивного методу обстеження-кавернозографії.

Як носії для трансдермальної лікарської форми досліджували різні гелеві композиційні основи, які застосовуються при виробництві гелів і мазей.

Одним із перших завдань було підібрати основу для трансдермального гелю, яка б забезпечувала максимальне проникнення лікарських речовин у тканини за мінімальний проміжок часу. Для цього в експерименті вивчали вивільнення папаверину гідрохлориду з основ – носіїв гелів методом рівноважного діалізу в буферний розчин з рН 6,2 через напівпроникну мембрану. Кількісний вміст речовини в діалізатах через 10 хвилин від початку діалізу встановлювали спектрофотометричним методом (табл.3). Максимальне вивільнення діючої речовини – 92% папаверину гидрохлориду за мінімально короткий проміжок часу (10 хв) забезпечила проксанолова основа. На підставі одержаних даних розраховували параметри фармацевтичної доступності − константи швидкості вивільнення і період напіввивільнення папаверину гідрохлориду з гелевихіз композицій, що вивчалися.

Таблиця 3

Матриця планування і результати визначення концентрації папаверину гідрохлориду (%) при його вивільненні з гелевих композицій.

Гелева композиція	Концентрація папаверину гідрохлориду, що вивільню-ється%, інтервал 10 хв.			Сума %	Середнє%
	1 дослід	2 дослід	3 дослід
Гель на основі проксанолу	92,02	91,73	92,25	276	92,0
Гель на основі карбомеру	80,04	79,13	80,23	239,4	79,8
Гель на вазелін-ланоліновій основі	22,78	22,51	22,75	68,04	22,68

Найменший період напіввивільнення папаверину гідрохлориду, одержаний нами з гелю на основі проксанолу – 3,1 хв., що в 6,2 разу менш такого для гелю на вазелін-ланоліновій основі і в 1,12 разу менш такого для гелю на основі карбомеру. Константа швидкості вивільнення була найбільшою для гелю на основі проксанолу – 0,22 хв. -1. Виходячи з вищевикладеного, доставку найбільшої кількості папаверину гідрохлориду в тканини за мінімальний час забезпечує проксанолова основа.

Наступним етапом вивчали структурно-механічні характеристики гелевих основ-носіїв, тому що вони справляють помітний вплив на процеси вивільнення і всмоктування лікарських речовин з гелю, а також визначають такі властивості як намащуваність, адгезія. Для вирішення цього завдання проводили вивчення реологічних параметрів гелів на ротаційному вискозиметрі. На підставі одержаних даних з'ясовано, що реограми перебігу композицій на основі проксанолу проходить через область оптимуму консистенції гелів, що вказує на задовільні консистентні властивості досліджуваних систем. Встановлено, що «механічна стабільність» гелю на основі проксанолу складає 0,87, що за класифікацією дозволяє віднести їх до систем з абсолютним домінуванням в структурі тиксотропних зв'язків. Аналіз проведених досліджень виявив, що гелева композиція на основі проксанолу має найкращі фармакотехнологічні властивості, забезпечуючи максимально швидке вивільнення діючих речовин, комфортну намащуваність,, відсутність ефекту скачування, адгезії. Для обґрунтування вибору антисептику - консерванту трансдермального гелю проведене вивчення спектру антимікробної дії загально використовуємих антисептичних речовин, які мають широкий спектр антимікробної активності та використовуються у виробництві м'яких лікарських форм: ніпагін 0,1%, кислота бензойна 0,15%, етоній 0,08%, кислота сорбінова 0,15%, полігексаметиленгуанідину фосфат 0,1%, ніпагін: ніпазол (8: 2) 0,1%. При вивченні спектру антимікробної дії та оцінки отриманих результатів визначено, що найбільшу мікробіологічну стабільність гелю забезпечує полігексаметиленгуанідину фосфат у концентрації 0,1% від загальної маси лікарської форми. Загальна кількість мезофільних і факультативно анаеробних мікроорганізмів в 1 грамі гелю становила 3 ± 0,1 КОО/г. Цей рівень мікробної контамінації відповідає нормативним, а бактерії сімейств Pseudomonas aeruginosа і Staphylococcus aureus відсутні. Враховуючі отримані дані до складу трансдермального гелю нами був введений полігексаметиленгуанідину фосфат у концентрації 0,1% від загальної маси лікарської форми. У доклінічній фазі дослідження нами проведено вивчення безпеки, місцево-дратівливої, сенсибілізуючої дії, гострої і хронічної токсичності багатокомпонентного трансдермального гелю на тваринах (кролях, морських свинках і щурахпацюках). Як показали результати досліджень, застосування трансдермального гелю і гелю-плацебо впродовж 12 годин не викликало жодних відхилень від норми основних фізіологічних характеристик життєдіяльності відповідно до основної і контрольної груп тварин. Двотижневе спостереження показало, що ув, біля тварин контрольної і досліджуваної груп загальний стан і харчова поведінка були практично ідентичні. Вивчення хронічної токсичності трансдермального гелю показало, що впродовж трьох місяців аплікацій не спостерігалося жодних змін основних фізіологічних функцій в організмі тварин. Трансдермальний гель після тривалого нанесення (впродовж 3-х місяців) щодня до 100,0 - 150,0 мкг/кг не призвів до зміни показників периферичної крові щурів і кролів.

На підставі отриманих позитивних фармакокінетичних результатів на кафедрі технології ліків ЗДМУ був створений трансдермальний гель на проксаноловій основі для використання в клінічних дослідженнях. Проведені дослідження показників фармакокінетики і біологічної доступності речовин залежно від природи основи-носія, мікробіологічне і реологічне дослідження, а також вивчення безпеки, місцево-дратівливої, сенсибілізуючої, токсичної дії дозволило нам теоретично обґрунтувати використання розробленого трансдермального гелю в клінічній практиці.

Таким чином, розроблений нами склад трансдермального гелю, післяпотім тестових оцінок в експерименті ми використовували у клінічній практиці (патент України). До складу трансдермального гелю входили наступні речовини в (%): папаверину гідрохлорид - 5,0; алпростадил - 0,015; екстракт грени тутового шовкопряда - 5,0; екстракт пилку квіткового - 5,0; димексид - 5,0; гліцерин - 5,0; пропіленгліколь - 15,0; поліетиленоксид 400 - 35,0; проксанол 268 - 20,0; полігексаметиленгуанідину фосфат - 0,1; вода очищена - до 100,0.

Для вивчення результатів ефективності лікування трансдермальним гелем пацієнти були розподілені на дві групи. До першої групи увійшли 30 чоловіків, страждаючих васкулогенною еректильною дисфункцією. Всі пацієнти першої групи одержували терапію трансдермальним гелем місцево на статевий член. Техніка нанесення трансдермального гелю на статевий член: по 2 гр. одноразово за 10-20 хвилин до статевого акту 1 раз на день не частіше за 3 рази на тиждень, протягом 2-х місяців. Нанесення гелю проводилося таким чином: гель в кількості 2 гр. рівномірно наносився на поверхню статевого члена і головку пацієнтом самостійно після одноразового інструктажу. У другій групі був 21 чоловік, що страждав васкулогенною еректильною дисфункцією. Пацієнти другої групи отримували терапію трансдермальним гелем – плацебо, місцево на статевий член, за аналогічною схемою.

Так, після проведеного лікування при проведенні тестування за шкалою міжнародного індексу еректильної функції, було відмічене достовірне поліпшення всіх складових еректильної функції (частота досягнення ерекції, успішність введення статевого члена в піхву партнерки, здатність досягати ерекції, здатність зберігати ерекцію, здатність завершити статевий акт і т.д.) (табл.4). При аналізі всіх питань шкали МІЕФ, що характеризують еректильну функцію, було відмічене достовірне збільшення кількості балів у групі пацієнтів, одержуючих терапію трансдермальним гелем, у сумі на 5,3 балу за відношенням до початкового рівня, вказуючи на ефективність терапії трансдермальним гелем. В групі плацебо збільшення за сумою балів становило 0,2 бала і не набувало рис достовірності. У групі трансдермального гелю також відмічено достовірне поліпшення інших інтегральних показників МІЕФ (задоволеність статевим актом, оргазм, лібідопрагнення і т.д.). Середній приріст за шкалою МІЕФ склав від 1,2 до 3,0 балів.

Таблиця 4.

Ефективність впливу трансдермального гелю і плацебо на різні компоненти еректильної функції (динаміка відповідей на питання МІЕФ) (М±m).

Показник	Трансдермальний гель (n = 30)		Плацебо (n = 21)
	вихідно	8 тижнів	вихідно	8 тижнів
МІЕФ 1 (частота досягнення ерекції)	2,7±0,11	3,7±0,1 *	2,7±0,14	2,9±0,13
МІЕФ 2 (успішність введення статевого члена)	2,6±0,12	3,5±0,13 *	2,7±0,15	2,6±0,11
МІЕФ 3 (здатність досягати ерекції)	2,7±0,17	3,6±0,14 *	2,9±0,14	2,8±0,12
МІЕФ 4 (здатність зберігати ерекцію)	2,3±0,14	3,2±0,10 *	2,2±0,16	2,3±0,11
МІЕФ 5 (здатність завершити статевий акт)	2,0±0,11	3,0±0,13 *	2,1±0,15	2,1±0,12
МІЕФ 15 (упевненість в ерекції)	2,0±0,10	2,6±0,13 *	2,1±0,11	2,2±0,10
Еректильна функція	14,3±0,13	19,6±0,12 *	14,7±0,12	14,9±0,11

Примітка: * - відмінність достовірна, р<0.05.

У групі пацієнтів, які одержували лікування трансдермальним гелем, отримані достовірні позитивні результати за всіма основними критеріями дослідження: пацієнти з приростом еректильної функції більше 3 балів склали 76,6%, що досягли нормальної еректильної функції (більше 20 балів) – 40%, що оцінили ефективність як «відміннуіншу» або «добрудобру» склали 70% пацієнтів (табл.5).

При проведенні кореляційного аналізу була відмічена достовірна прямо пропорційна позитивна залежність між збільшенням кавернозного кровобігу за даними реофалографії і характеристики еректильної функції за даними МІЕФ і бального показника «відповіді на лікування».

Таблиця 5.

Ефективність лікування в групах трансдермальний гель і плацебо

за основними критеріями дослідження.

Показник	8 тижнів
	Трансдермальний гель (n = 30)	Плацебо (n = 21)
Частка пацієнтів з приростом еректильної функції (ЕФ) на > 3 бали	76,6%*	4,76%
Частка пацієнтів, що досягли нормальної ЕФ (> 20 балів)	40%*	0
Частка пацієнтів, що оцінили ефективність як «відмінну» або «добру»	70%*	0

Примітка: * - відмінність від групи плацебо достовірна, р<0.01.

У 76,6% пацієнтів у групі трансдермального гелю зіз приростом еректильної функції більше 3 балів виявлено поліпшення кавернозного кровообігу за даними реофалографії. Реографічний систолічний індекс збільшився в 1,8 разу, питомий кровобіг в 1,7 разу, порівняно з аналогічними показниками до лікування. При проведенні терапії трансдермальним гелем побічні ефекти мали місце в 16,6% випадків. У 5 пацієнтів відмічалася гіперемія шкіри статевого члена. У 2 з цих 5 пацієнтів, окрімкрім гіперемії шкіри статевого члена, відмічалося незначне свербіння в місці нанесення трансдермального гелю. У 1 пацієнта цієї групи, що склало 3,3% від загальної кількості хворих, відмічений незначний набряк шкіри статевого члена. Побічні ефекти характеризувалися короткочасною течією, купірувалися самостійно протягом 60 хвилин і не вимагали припинення терапії.

Таким чином, одночасне використання методу реофалографії з аналізом варіабельності серцевого ритму підвищує ефективність диференціальної діагностики судинної ЕД; трансдермальний гель на проксаноловій основі дозволяє створити високий рівень концентрації препаратів у тканинах через максимально короткий проміжок часу, що забезпечує терапевтичний ефект; результати вивчення фармакокінетики, біологічної доступності, безпеки трансдермального гелю дали обґрунтування його високої ефективності в лікуванні ЕД.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі приведене теоретичне узагальнення і запропоноване нове вирішення актуальної наукової задачі – підвищення ефективності диференційної діагностики судинної еректильної дисфункції на підставі встановлення інтегральних реофалографічних показників та показників аналізу варіабельності серцевого ритму при їх одночасному використанні та обґрунтування засобу місцевого лікування, що має суттєве значення для урології.

Встановлено, що у хворих молодого віку (18-45 років) домінуючим є психогенний ґенез ЕД (73,2%), тоді як судинний ґенез ЕД має місце ув, біля 26,8% пацієнтів. У пацієнтів вікової групи старше 45 років переважає органічна ЕД судинного генезу, яка має місце у 87,8% хворих, тоді як психогенна ЕД є у 12,2% хворих.

Доведено, що одночасне використання методу реофалографії з аналізом варіабельності серцевого ритму дозволило знизити кількість помилково-позитивних результатів діагностики судинної еректильної дисфункції на 69% у пацієнтів з реофалографічними ознаками корпоральної веноокклюзивної дисфункції.

Встановлено, що зниження інтегрального кількісного показника (реографічний систолічний індекс) нижче за 0,5 ум. од. свідчить про порушення артеріального компоненту ерекції, що характер для ЕД органічного артеріогенного ґенезу. Для оцінки венозного компоненту ерекції найбільш інформативним є, являється якісний показник реофалограм – наявність додаткових хвиль, які характерні для корпоральної веноокклюзивної дисфункції.

Доведено в експерименті, що вивільнення 92% діючих речовин з трансдермального гелю за мінімальний час (10 хв) забезпечує проксанолова основа-носій. Розроблений склад гелевої композиції для лікування еректильної дисфункції яка містить: папаверин, алпростадил, екстракти грени тутового шовкопряда і пилку квіткового, димексид, проксанол 268, пропіленгліколь, гліцерин, поліетіленоксид 400, полігексаметіленгуанідину фосфат.

Використання трансдермального гелю ув, біля пацієнтів зіз органічною (судинною) ЕД покращує еректильну функцію у 76,6% пацієнтів, згідно з даними МІЕФ, що корелює з поліпшеннямпокращанням кавернозного кровообігу, за даними реофалографії (реографічний індекс збільшився в 1,8 разу).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Одночасне використання методу реофалографії з аналізом варіабельності серцевого ритму, рекомендовано використовувати в алгоритмі обстеження хворих страждаючих на ЕД.

При використанні методу реофалографії в діагностиці ЕД для оцінки артеріального компоненту ерекції слід використовувати інтегральний кількісний показник (реографічний систолічний індекс), зниження якого нижче за 0,5 ум. од. свідчить про порушення артеріального компоненту ерекції і наявності у хворого органічної (артеріогенної) ЕД. Для оцінки венозного компоненту ерекції слід використовувати якісний показник реофалограм – наявність додаткових хвиль, які характерні для корпоральної веноокклюзивної дисфункції. При одночасному використанні методу реофалографії з аналізом варіабельності серцевого ритму наявність додаткових хвиль на реофалограмі та підвищення показника симпатовагального балансу більше 1,5 ум. од. потребує повторення досліджень для виключення психогенної ЕД.

Багатокомпонентний трансдермальный гель, запропонованого складу, доцільно застосовувати в лікуванні хворих ЕД органічного (васкулогенного) генезу.

Особливу перевагу при призначенні розробленого методу місцевого лікування слід віддавати хворим на органічну (васкулогенну) ЕД с супутньою патологією, яка обмежує пероральне та внутрішньо кавернозне застосування лікарських препаратів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Сагань А.С. Диагностика расстройств кровообращения полового члена у пациентов с различными механизмами развития эректильной дисфункции / А.С. Сагань // Актуальні питання медичної науки та практики: Зб. наук. праць ЗМАПО. - Запоріжжя, 2006. – Вип.69. Кн.1. – С.389-394.

2. Сагань А.С. Исследование клинической эффективности трансдермального геля при лечении больных эректильной дисфункцией органического (васкулогенного) генеза / А.С. Сагань // Здоровье мужчины. – 2007. - № 4. – С.102-106.

3. Сагань О.С. Підбір основи-носія і оцінка клінічної ефективності трансдермального гелю у хворих з еректильною дисфункцією / О.С. Сагань // Урологія. – 2007. - №2. - С.38-42.

4. Сагань А.С. Функциональные методы диагностики эректильной дисфункции / А.С. Сагань, Е.И. Макар, Э.С. Оверченко // Актуальні питання медичної науки та практики: Зб. наук. праць ЗМАПО. - Запоріжжя, 2006. – Вип.70. Кн.1. –– С.76-83.

5. Здобувач самостійно проводив обстеження хворих та аналіз отриманих результатів.

6. Гладышев В.В. Изучение реологических показателей гелей с папаверином гидрохлоридом и алпростадилом / В.В. Гладышев, А.А. Люлько, Б.С. Бурлака, А.С. Сагань // Запорожский медицинский журнал. – 2007. №4. - С.140 – 144.

7. Здобувач самостійно провів відбір, обстеження чоловіків для проведення експерименту, брав участь у проведенні експерименту та аналізі отриманних результатів.

8. Патент №17113 Україна, МПК (2006) А 61К 9/00. А 61К 35/64. А 61Р 15/00. Засіб для профілактики і лікування еректильної дисфункції / Люлько О.О., Сагань О.С., Головкін В.В. - № 200602420; Заявл.06.03. 2006; Опубл.15.09. 2006 // Промислова власність. – 2006. - №9. - С.5.

9. Здобувач приймав участь у відборі, обстеженні та лікуванні хворих, самостійно провів патентний пошук та підготував матеріали до друку.

10. Люлько А.А. Возможность использования реофаллографии в диагностике эректильной дисфункции / А.А. Люлько, А.С. Сагань // Здоровье мужчины. – 2006. - №2. – С.216.

11. Здобувач самостійно провів відбір, обстеження пацієнтів та попередній аналіз отриманих результатів.

12. Сагань О.С. Вибір аплікаційного лікарського засобу для корекції еректильної дисфункції / О.С. Сагань,, Б.С. Бурлака, А.А. Пазинич // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. статей. – 2006. – Вип. ХV. Т.2. - С.413-414.

13. Здобувач приймав участь в експерименті. Аналіз отриманих результатів проведено здобувачем самостійно.

АНОТАЦІЯ

Сагань О.С. Диференційна діагностика та терапевтичне лікування еректильної дисфункції судинного генезу. -Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.06 – урологія. Державна установа „Інститут урології АМН України,” Київ, 2008.

Дисертація присвячена питанням діагностики та лікування органічної еректильної дисфункціі васкулогенного генезу. Огрунтована можливість комплексного використання методу реофалографії з аналізом варіабельності серцевого ритму в диференційній діагностиці органічної еректильної дисфункції васкулогенного генезу. На підставі проведених досліджень визначені маркери судинної та психогенної еректильної дисфункції. Доведена можливість знизити кількість помилково позитивних результатів на 69% в діагностиці судинної еректильної дисфукції, завдяки одночасному використанню методу реофалографії з аналізом варіабельності серцевого ритму. Обґрунтована можливість використання багатокомпонентного трансдермального гелю з гідрофільною проксаноловою основою – носієм в лікуванні органічної (васкулогенної) еректильної дисфункції. Проведені дослідження кавернозного кровобігу методом реофалографії та анкетування згідно шкали міжнародного індексу еректильної функції до та після лікування розробленим трансдермальним гелем, які підтвердили ефективність запропонованого методу в 76,6%. Побічні ефекти були зафіксовані в 16,6%, мали місцевий характер у вигляді гіперемії шкіри статевого члена і не потребували припинення лікування.

Ключові слова: трансдермальний гель, еректильна дисфункція, реофалорафія, варіабельність серцевого ритму.

АННОТАЦИЯ

Сагань А.С. Дифференциальная диагностика и терапевтическое лечение еректильной дисфункции сосудистого генеза. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.06 - урология. Государственное учреждение „Институт урологии АМН Украины,” Киев, 2008.

Диссертация посвящена вопросам диагностики и лечения больных органической эректильной дисфункцией васкулогенного генеза. С целью диагностики и дифференциальной диагностики эректильной дисфункции психогенного и органического, васкулогенного генеза обследовано 97 больных эректильной дисфункцией. В ходе проведенного исследования больным проводилось изучение кавернохной гемодинамики методом реофаллографии, а также изучение состояния вегетативной нервной системы путем анализа вариабельности сердечного ритма. Установлено, что у больных молодого возраста (18-45 лет) преобладает эректильная дисфункция психогенного генеза (73,2%). Васкулогенная эректильная дисфункция имеет место в 26,8% случаев. У пациентов возрастной группы старше 45 лет преобладает васкулогенная эректильная дисфункция 87,8%, психогенная эректильная дисфункция имеет место у 12,2% больных. Установлены показатели реофаллограмм характерные для эректильной дисфункции сосудистого генеза. Снижение интегрального количественного показателя (реографический систолический индекс) ниже 0,5 усл. ед. необходимо расценивать как нарушение артериального компонента эрекции, что характерно для эректильной дисфункции органического (артериогенного генеза). Установлено, что для оценки венозного компонента эрекции наиболее информативным является качественный показатель реофаллограмм – наличие дополнительных волн, которые характерны для корпоровенооклюзивной эректильной дисфункции. Мы рассчитали пограничное значения для интегрального параметра вариабельности сердечного ритма после проведения стимуляции: показатель симпатовагального балланса (LF/HF) более 1,5 усл. ед. позволяет нам верифицировать наличие гиперсимпатикотонии. Установлено, что для психогенной эректильной дисфункции характерны дополнительные волны на реофалограмме и значение показателя симпатовагального балланса более 1,5 усл. ед. на основании анализе вариабельности сердечного ритма. Доказана необходимость комбинированного использования метода реофаллографии с оценкой вариабельности сердечного ритма, что позволяет на 69% снизить количество ложноположительных результатов у пациентов с признаками корпоральной веноокклюзивной дисфункции по данным реофаллографии. Учитывая перспективность применения при лечении эректильной дисфункции трансдермальных гелей изучены основы носители, дающие возможность максимального проникновения действующих веществ в ткани за минимальный временной промежуток. Изучено высвобождение действующих веществ из гелевых основ методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. Количественное содержание вещества определяли методом спектрофотометрии. Изучение фармакокинетических возможностей проксаноловой основы - носителя трансдермального геля показало, что она обеспечивает высвобождение за 10 минут 92% действующего вещества (папаверина гидрохлорида), что является максимальным из всех изучаемых основ - носителей. На основании полученных данных рассчитывали параметры фармацевтической доступности – константу скорости высвобождения и период полувысвобождения действующих веществ из гелевых композиций. Наименьший период полувыведения папаверина гидрохлорида получен из геля на проксаноловой основе –3,1 минуты, константа скорости высвобождения была 0,22 мин. -1. Проведенные исследования показателей фармакокинетики и биологической доступности веществ в зависимости от природы основы - носителя, микробиологическое и реологическое исследования, а также изучение безопасности, местно-раздражающего, сенсибилизирующего, токсического действия позволили нам разработать состав местной лекарственной формы – трансдермального геля на проксаноловой основе и теоретически обосновать использование трансдермального геля в клинической практике. Впервые для лечения больных органической (васкулогенной) эректильной дисфункцией использован трансдермальный гель на проксаноловой основе следующего состава: папаверина гидрохлорид - 5,0; алпростадил - 0,015; экстракт грены тутового шелкопряда - 5,0; экстракт пыльцы цветочной - 5,0; димексид - 5,0; глицерин - 5,0; пропиленгликоль - 15,0; полиэтиленоксид 400 - 35,0; проксанол 268 - 20,0; полигексаметиленгуанидина фосфат - 0,1; вода очищенная - до 100,0. В клинической части пролечен 51 больной органической эректильной дисфункцией васкулогенного генеза. Проведена сравнительная оценка эффективности лечения больных эректильной дисфункцией трансдермальным гелем по разработанной методике. С этой целью пациенты были разделены на две группы. В 1 группе (30 больных) получали разработанный трансдермальный гель на половой член по 2 грамма 3 раза в неделю за 10 мин. до полового акта в течение 8 недель. Больные 2 группы (21 больной) получали трансдермальный гель – плацебо по аналогичной схеме. Так, после проведенного лечения при проведении тестирования по шкале международного индекса эректильной функции выявлено достоверное улучшение всех составляющих эректильной функции. Проведенный сравнительный анализ результатов лечения больных всех групп показал, что лечение трансдермальным гелем является эффективным у 76,6% больных. Объективный показатель эффективности лечения показатель реографического систолического индекса увеличился в 1,8 раз. В результате проведенного лечения 40% пациентов достигли нормальной эректильной функции (более 20 баллов согласно шкалы международного индекса эректильной функции). Побочные эффекты были зафиксированы в 16,6%. Побочные эффекты имели местный характер и в большинстве случав проявлялись гиперемией кожи полового члена, купировались самостоятельно в течение 60 минут и не требовали отмены препарата и прекращения лечения. Таким образом, полученные результаты исследования позволяют считать разработанные методы диагностики и лечения эректильной дисфункции эффективными.

Ключевые слова: трансдермальный гель, эректильная дисфункция, реофаллография, вариабельность сердечного ритма.

ANNOTATION

Sagan A. Differential diagnosis and medication treatment patients with vascular genesis erectile dysfunction. - Manuscript.

Dissertation on scientific degree competition of medical science candidate, on specialization 14.01.06 - urology. State institution „Institute of urology AMS Ukraine,” Kiev, 2008.

Dissertation is dedicated to a problem of diagnostics and treatment at vascular genesis organic erectile dysfunction. Ability of complex appliance of rheophallography and heart rhythm variation (with definition of sympathovagal balance) was established in diagnostics of vascular genesis organic erectile dysfunction. The vascular genesis organic and psycogenic erectile dysfunction markers was determined on this ground. The ability to decrease the wrong positive results count by 69% in vascular genesis organic erectile dysfunction diagnosis using the reofallography method combined with heart rate variability analisys was proved. Ability of applying multi-component trans-dermal gel with hydrophilic proxanol base was established - carrier in treatment of organic (vascular genesis) erectile dysfunction. Investigation on cavernous blood circulation by the reofallography method and questionnaire research by international index erectile function before and after treatment with trans-dermal gel, proved effectiveness of provided method. This allows toconsider elaborated methods of erectile dysfunction diagnostics and treatment efficient.

Key words: transdermal gel, erectile dysfunction, rheophallography, heart rate variability