91115 (Действие препаратов на почки), страница 2

Неоднократно было показано и угнетение ртутными диуретиками Nа+, К⁺-АТФазы (мембранная АТФаза) в гомогенатах почечной ткани. В опытах на срезах почек крыс ингибирование мембранной АТФазы было присуще ртутным препаратам, как обладающим, так и не обладающим диуретическим действием. Имеются данные и об угнетении АТФазной активности при введении диуретиков крысам, причем в этих условиях, в отличие от опытов in vitro, недиуретические препараты ртути не оказывали влияния на АТФазу. Правда, используемые дозы диуретиков были довольно велики. Следует также отметить, что у собак ртутные диуретики не угнетали существенно АТФазную активность микросомальной фракции, а при введении в почечную артерию не было найдено разницы в АТФазной активности обеих почек.

В связи с этим в настоящее время нет единого мнения о значении угнетения мембранной АТФазы для диуретического действия ртутных препаратов.

Влияние ртутных препаратов на реабсорбцию натрия сопровождается уменьшением энергообразования в клетках почечного эпителия. В частности, на срезах почек было показано, что угнетение Nа⁺, К+АТФазы сопровождается снижением тканевого дыхания и гликолиза. Для объяснения взаимосвязи активного транспорта натрия и процессов выработки энергии в клетке авторы предложили интересную теорию о мембранном стимулировании гликолиза. Согласно этой теории, существует связь между процессами мембранного транспорта и внутриклеточного метаболизма. В гомогенатах и на срезах коркового слоя почек кроликов и почек крыс было установлено, что мембранная фракция стимулирует гликолиз. Это происходит на уровне фосфотриоз и является результатом совместного действия двух цитоплазматических ферментов и мембранной АТФазы. Последняя убирает часть образующегося АТФ и поставляет АДФ, способствуя тем самым функции фосфоглицераткиназы и образованию 3-фосфоглицерата.

Можно думать, что таким путем активный транспорт натрия стимулирует образование энергии, а гликолиз в свою очередь обеспечивает мембрану энергией АТФ. Возможно, что поэтому динитрофенол, угнетающий окислительное фосфорилирование и снижающий уровень АТФ в тканях, некоторое время не нарушает транспорт натрия in vivo. В нашей лаборатории также не было обнаружено непосредственного действия динитрофенол а при введении его в почечную артерию на реабсорбцию натрия у собак. По-видимому, АТФ, образуемый в процессе гликолиза в течение значительного времени может обеспечивать мембранный транспорт натрия. Мембранная фракция усиливает не только гликолиз, но и дыхание в изолированных митохондриях. Это также зависит от образования АДФ, так как не наблюдается, если в среде с митохондриями имелся избыток АДФ или он был вызван с помощью динитрофенола.

Авторы теории считают, что ртутные диуретики угнетают энергообразование вторично, благодаря ингибированию мембранной АТФазы. При частичной замене натрия в срезах на литий они не влияли на дыхание и гликолиз. Не угнетается гликолиз и в изолированной цитоплазме, равно как и дыхание в изолированных митохондриях.

Наряду с данными о косвенном влиянии на метаболические процессы имеются сведения о прямом угнетении ртутными препаратами дыхательной функции митохондрий за счет воздействия на систему транспорта электронов. Эти данные подтверждаются тем, что ртутные диуретики тормозят дыхание, стимулируемое динитрофенолом, и, кроме того, несколько уменьшают образование АТФ, что ведет к снижению коэффициента Р/О. Прямое влияние ртутных диуретиков на дыхательную функцию клетки было продемонстрировано на изолированных митохондриях коркового и наружного мозгового вещества почек собак. Промеран в равной степени угнетал дыхание обеих популяций митохондрий, причем это действие, по-видимому, было связано с блокадой SН-групп ферментов, так как снималось цистеином. Сходные данные были получены В. А. Кантария и др. (1976) в отношении новурита, угнетавшего дыхание и аккумуляцию кальция изолированными митохондриями почек крыс. Правда, внутривенное введение новурита крысам не отразилось на дыхании выделенных из почек митохондрий. Напомним также об известном факте торможения ртутными препаратами такого ключевого дыхательного фермента, как сукцинатдегидрогеназа, играющего важную роль в активном транспорте натрия.

Другой стороной в отношении диуретического действия ртутных препаратов является их влияние на проницаемость мембран для пассивного тока натрия. Уже давно установлено, что органические соединения ртути в высоких концентрациях (порядка 1 мМ) повышают диффузию натрия через перитубулярные мембраны срезов почек. Это подтверждено в опытах на собаках, которым вводили изотоп натрия. В последние годы данный вопрос изучался в лаборатории А. А. Лебедева, который обратил внимание на значительную роль потоков натрия, диффундирующих из перитубулярной жидкости в просвет канальца как через клетки, так и благодаря шунтирующему току по межклеточным путям. На основании в основном модельных опытов установлено, что ртутные диуретики увеличивают проницаемость мембран и усиливают обратное поступление натрия в клетки проксимального отдела нефрона, что снижает производительность натриевого насоса (Лебедев А. А., 1967, 1971; Ивашкова И. И., 1970; Кантария В. А. и др., 1973). Следует отметить, что концентрация ртутных препаратов в упомянутых исследованиях была довольно высокой (1— 6 мМ), поэтому окончательную оценку полученных данных должно давать осторожно.

Интересным свойством ртутных диуретиков является выраженное усиление хлоруреза, когда выделение ионов хлора может преобладать над экскрецией натрия. Можно было думать, что это связано с компенсаторной реабсорбцией части натрия в дистальном отделе нейрона, причем оставшийся анион хлора соединяется с аммонием и секретируемым калием. В связи с этим выделение хлора оказывается увеличенным по сравнению с выделением натрия. Вместе с тем уже давно сделано предположение о первичном угнетении активной реабсорбции хлора ртутными диуретиками. Эта мысль была высказана вновь, когда выяснилось существование активного транспорта хлора в восходящем колене петли Генле. Вполне вероятно, что наряду с основным действием на транспорт натрия ртутные диуретики угнетают реабсорбцию хлора в этом отделе нефрона.

Наконец, следует упомянуть о данных Ю. В. Наточина и Е. И. Шахматовой (1976), согласно которым меркузал в концентрации 0,01 мМ снижает последующее влияние АДГ на осмотический транспорт воды через стенку мочевого пузыря лягушки.

Большая литература посвящена влиянию ртутных диуретиков на выделение калия. С одной стороны, отмечается калийуретическое действие, выраженное, однако, в меньшей степени, чем при введении многих других современных диуретиков. С другой стороны, в условиях повышенного введения калия в организм его секреция заметно тормозится. Таким образом, подтверждаются данные о том, что ртутные препараты действуют на калийурез в зависимости от исходного уровня калия. Причина этого заключается, возможно, в том, что при низком уровне калийуреза происходит почти полная проксимальная реабсорбция калия, для чего, должен существовать калиевый насос на апикальной мембране, который может угнетаться диуретиком. При нагрузке калием возрастает роль его дистальной секреции, скорость которой частично зависит от внутриклеточного уровня калия, обеспечиваемого натрий-калиевым насосом базальной мембраны. Этот насос может также угнетаться ртутным диуретиком, что и приводит к снижению транспорта калия из интерстиция в просвет канальца.

Коротко упомянем о локализации действия ртутных диуретиков. Экстраренальное действие их (увеличение объема внеклеточной жидкости за счет дегидратации тканей) не имеет, по-видимому, решающего значения. Также не является характерным наблюдаемое иногда повышение клубочковой фильтрации и почечного кровотока. В частности, В. В. Закусов (1943) не отметил соответствия между повышением диуреза и усилением кровотока при введении меркузада. Что касается канальцевого действия ртутных диуретиков, то первоначально предполагалось, что оно проявляется в основном в дистальных отделах, тем более что часто имеет место угнетение секреции калия. Затем с появлением новых методов исследования, центр тяжести был перенесен на проксимальный отдел. В пользу этого говорило и угнетающее действие ртутных диуретиков на секрецию. ПАГ и реабсорбцию глюкозы, а также электрофизиологические наблюдения, показавшие уменьшение величины коротко-замкнутого тока в проксимальном отделе после внутривенного введения новурита крысам (Кантария В. А._г Лебедев А. А., 1973). Наконец, в последнее время вновь обращают внимание на дистальный отдел, главным образом на восходящее колено петли Генле. С помощью метода микропункции выяснено, что ртутные диуретики угнетают реабсорбцию натрия именно в этой части дистального отдела, что было подтверждено и клиническими наблюдениями (Хорунжая Л. В., 1974). Таким образом, ртутные препараты оказывают влияние, по-видимому, в различных отделах нефрона.

ЛИТЕРАТУРА

1. Фармакология почек и ее физиологические основы Е.Б. Берхин. – М.: Медицина,1979

2. Физиология почек А. Вандер Санкт-Петербург, 2000