90933 (Вспомогательные репродуктивные технологии), страница 3

При непрерывном введении агонистов ГнРГ отмечается двухфазный ответ гипофиза. Первая фаза – короткая стимуляция гипофиза («эффект вспышки»), наблюдаемая в первые 5-7дней. В это время наблюдается транзиторное пяти-десяти кратное повышение уровней ЛГ, ФСГ и эстрадиола. После короткой стимуляции гипофиза значительно снижается количество рецепторов и чувствительность гипофиза к действию агонистов ГнРГ. Вторая фаза – «десенситизация гипофиза» и длительная блокада секреции гонадотропинов. Через 14-21 день от начала постоянного введения аГнРГ гипофиз становится полностью невосприимчивым к стимуляции, блокируется секреция гонадотропинов и половых стероидных гормонов, возникает гипогонадотропное состояние, гипоэстрогения и гипотестостеронемия (медикаментозная псевдоменопауза).

Примерно через 4 недели после последнего эндоназального введения спрея и через 8-9 нед после окончания терапии депо-препаратами функция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы восстанавливается, что клинически проявляется возобновлением самостоятельных менструаций.

После десинситазии гипофиза проводят стимуляция овуляции человеческим менопаузальным гонадотропином (менопур, пергонал, хумегон). И при достижении фолликулами размеров 18 мм, М-эхо ≥8 мм, эстрадиол ≥ 150 нг/мл на один фолликул диаметром не менее 15 мм производится введение ХГЧ (профази, хорагон).

Сочетание антагонистов гонадолиберинов (антГнРГ) с гонадотропинами отличается тем, что агонисты ГнРГ вызывают торможение функции гипофиза сразу после введения, не возникает десенситизации гипофиза, функция гипофиза восстанавливается через 2 суток после прекращения приема. По своей структуре антагонисты ГнРГ близки к эндогенному ГнРГ, но отличаются большим сродством к рецепторам гипофиза, конкурентно их блокируют, вызывая доза-зависимое торможение секреции ЛГ и ФСГ.

• По времени действия различают :

- короткого действия (подавление пиковой секреции ЛГ в течение 12 ч)

- средней продолжительности (в течение 12-72 часов - ганиреликс)

- длительного действия (на протяжении 72 часов)

• По химической структуре:

• Линейные

• антГнРГ II поколения

• антГнРГ III поколения (ганиреликс, цетрореликс)

• Циклические (ведутся экспериментальные разработки)

Показания к применению антГнРГ

• В рамках ВРТ – для предотвращения преждевременной овуляции при контролируемой стимуляции яичников

• Вводят на 5-6 день стимуляции яичников гонадотропинами, до момента образования достаточного числа преовуляторных фолликулов, включая день наступления овуляции.

Противопоказания

• Почечная и печеночная недостаточность

• Постменопауза

• Беременность, лактация

Протоколы стимуляции овуляции

Длинный протокол (А)

• Декапептил депо 3,75 мг 1 инъекция на 21 день менструального цикла, предшествующего лечебному;

• Менопур с 3-го дня лечебного менстуального цикла;

• Хорагон за 34-36 часов до момента предполагаемой пункции фолликулов (овуляторная доза 6 000-10 000 ед).

Длинный протокол (В)

• Декапептил 0,1 мг ежедневно п/к с 21 дня менструального цикла, предшествующего лечебному, до момента введения хорагона;

• Менопур с 3-го дня лечебного менстуального цикла;

• Хорагон за 34-36 часов до момента предполагаемой пункции фолликулов

Длинный протокол (С)

• Декапептил 0,5 мг ежедневно п/к с 21 дня менструального цикла, предшествующего лечебному, до момента введения хорагона;

• Декапептил 0,1мг ежедневно п/к с 3-го дня лечебного цикла до момента введения хорагона;

• Менопур с 3-го дня лечебного менстуального цикла;

• Хорагон за 34-36 часов до момента предполагаемой пункции фолликулов

Короткий (flaer-up)протокол

• Декапептил 0,1мг ежедневно п/к с 1-го дня лечебного цикла до момента введения хорагона;

• Менопур со 2-го дня лечебного менстуального цикла;

• Хорагон за 34-36 часов до момента предполагаемой пункции фолликулов

Сверхкороткий(ultra-short) протокол

• Менопур со 2-го дня лечебного менстуального цикла до момента введения хорагона

• Декапептил 0,5мг ежедневно п/к с 7-го дня лечебного м/цикла до момента введения хорагона;

• Хорагон за 34-36 часов до момента предполагаемой пункции фолликулов

Сверхдлинный (ultra-long) протокол

• Декапептил депо 3,75мг каждые 28 дней в течение 3-6месяцев, предшествующих лечебному;

• Декапептил 0,1мг ежедневно п/к с 1-го дня лечебного цикла;

• Менопур со 2-го дня лечебного менстуального цикла;

• Хорагон за 34-36 часов до момента предполагаемой пункции фолликулов

Необходим контроль за фолликулогенезом:

• УЗИ-мониторинг: размер фолликула 18мм и более (не менее 3 фолликулов)

• Гормональный мониторинг (уровень эстрадиола не менее 150пг/мл на один фолликул не менее 15 мм в диаметре)

• Толщина М-эхо не менее 8 мм

Осложнения ВРТ

1. Аллергические реакции на препараты для стимуляции овуляции;

2. Воспалительные процессы – встречаются в 0,1 %;

3. Кровотечение – может возникнуть из кист увеличенного яичника;

4. Многоплодная беременность - считать ли ее осложнением – вопрос спорный. Однако, многоплодная беременность несет больший риск прерывания, развития токсикоза, гипертонии, отставания в росте плодов, кесарева сечения вместо естественных родов;

5. СГЯ - следствие индивидуальной чувствительности организма женщины к препаратам, стимулирующим рост фолликулов. Если эта стимуляция чрезмерна, то яичники начинают увеличиваться в размерах (порой в 4-5 раз), жидкость задерживается в организме, в животе болевые ощущения, порой резкая и сильная боль. При средней, тяжелой степенях тяжести синдрома женщина госпитализируется;

6. Эктопическая внематочная беременность - хотя оплодотворенную яйцеклетку вводят прямо в матку, зародышу не всегда удается имплантироваться в эндометрий, и его может вынести в маточную трубу. Именно внематочной была самая первая в мире беременность, наступившая в результате ЭКО в 1967 году.

Синдром гиперстимуляции яичников

СГЯ – ятрогенное осложнение, в основе которого лежит гиперэргический неконтролируемы ответ яичников на введение гонадотропинов в циклах стимуляции овуляции и программах ВРТ, характеризуется увеличением размеров яичников с образованием множества кист и отеком стромы, симптомами нарушения функции желудочно-кишечного тракта, ощущением дискомфорта в брюшной полости, перераспределением жидкости из интраваскулярного пространства с накоплением ее в серозных полостях, изменением реологических свойств крови, электролитным дисбалансом и полиорганной недостаточностью.

До настоящего времени патогенез этого синдрома еще недостаточно изучен, в частности нет единого мнения о характере медиатора, определяющего клиническую картину. Пусковым фактором развития синдрома считается введение овуляторной дозы ХГЧ. В основе развития синдрома лежит феномен «повышенной сосудистой проницаемости», приводящей к массивному выходу жидкости, богатой белками, в интерстиций, формирование асцита, гидроторакса и анасарки. Также этот синдром рассматривают как системный воспалительный ответ (SIRS), на фоне которого возникает массивное повреждение эндотелия. В перитонеальном эксудате обнаруживаются ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли-альфа и бетта. Под действием воспалительных цитокинов происходит системная активация процессов коагуляции. Обсуждается роль микробного фактора при СГЯ (микроорганизмы колонизирующие кишечник, мочеполовой тракт могут проникать за свою среду обитания и оказывать воздействие схожее при сепсисе. А семейные и повторяющиеся эпизоды СГЯ (даже без стимуляции овуляции) связывают с мутацией рецепторов к ФСГ.

Классификация

СГЯ классифицируют прежде всего по степени тяжести:

• Легкая степень – незначительное увеличение яичников (до 8 см), небольшие боли внизу живота, метеоризм, длительный высокий уровень базальной температуры (до 6 нед), положительный ХГ мочи

• Средняя степень – значительное увеличение яичников (8- 12см), выходящих за пределы малого таза, асцит по УЗИ, сильные боли, выраженный метеоризм, чувство дискомфорта в животе, тошнота и/или рвота.

• Тяжелая степень – большие опухолевидные яичниковые образования (более 12см), возможен их разрыв и кровотечение, клинически выраженный асцит (иногда гидроторакс), олигоурия, гемоконцентрация, (гематокрит более 45%.)

• Критическая степень тяжести – напряженный асцит или массивный гидроторакс, гемоконцентрация (гематокрит более 55%,лейкоцитоз более 25 000/мл). Олигоанурия, множественные эмболии с летальным исходом, РДС взрослых.

• Тяжелая степень синдрома может протекать в трех вариантах: с преобладанием нарушений функции гепатобилиарной системы, с выраженными нарушениями тромбоцитарного звена гемостаза, или с развитием респираторного дистресс-синдрома.

Синдром может развиваться постепенно с нарастанием симптомов, а может развиться внезапно – в течение нескольких часов происходит перераспределение жидкости в организме и формирование полисерозитов

Клиническая картина СГЯ

Вначале характерна слабость, головная боль, головокружение, мелькание «мушек» перед глазами, затем присоединяются дыхательные нарушения (в результате асцита, наличия выпота в плевральной или перикардиальной полостях), появляется сухой кашель, вздутие живота, чувство распирания, напряжения, боли в животе без четкой локализации, редкое мочеиспускание, отек наружных половых органов, нижних конечностей. У 80% пациенток повышается температура тела (на фоне инфекционных соложнений либо действия эндогенных пирогенных фкторов). Могут появиться симптомы раздражения брюшины.

Синдром тяжелой степени может манифестировать в виде острого гидроторакса (асцитическая жидкость проникать в плевральную полость по ходу грудного лимфатического протока в средостенье и может вызвать смещение и сдавление органов средостенья), РДС взрослых, эмболии легочной артерии (развитие тромбоэмболических осложнений связано, с высокими дозами эстрогенов, гемоконцентрацией и снижением ОЦК, ограничением двигательной активности, повышением факторов свертывания, ингибиторов фибринолиза) – чаще тромбообразование имеет место в венозном русле сосудов верхних конечностей, шеи и головы, реже - в бедренно-подколенных, сонных, подвздошных, локтевых, брыжеечных артериях и аорте, отека легких, ателектаза, внутриальвеолярного кровотечения, внутрибрюшного кровотечения при разрыве кист яичников.

Диагностика

При физикальном обследовании: бледные кожные покровы, возможно с акроцианозом, в ряде случаев – иктеричность или субиктеричность склер, сухие, чистые слизистые, отеки верхних и нижних конечностей, наружных половых органов, иногда – анасарка.

При появлении общемозговой симптоматики подозревают тромбоз сосудов головного мозга.

Следует избегать бимануального гинекологического исследования ввиду большого риска развития апоплексии яичников. Оценку состояния яичников и матки следует проводить с помощью УЗИ.

Лабораторные исследования: гемоконцентрация (Ht более 40%, Hb более 14 г/л); Ht более 50% свидетельствует об угрозе для жизни; лейкоцитоз отражает выраженность SIRS и достигает 50х10⁹ без сдвига, тромбоцитоз – 500-600 х10⁶/л, в биохимическом анализ крови - гиперкальцинемия, гипонартиемия, снижение осмолярности плазмы, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, высокий уровень СРП, повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, повышение креатинина и мочевины. В гемастазиограмме - повышение фибриногена до 8 г/л, фактора Виллибранда до 200-400%, снижение концентрации антитромбина III ниже 80%, увеличение Д-димера более чем в 10 раз, при нормальных показателях АЧТВ, ПИ, МНО.

В ОАМ – протеинурия.

При анализе асцитической жидкости – высокое содержание белка и альбумина, низкое число лейкоцитов, сравнительно высокое число эритроцитов, высокие концентрации всех провоспалительных цитокинов, СРБ, глобулиновой фракции белков.

Концентрация СА125 достигает максимальных значений до 5125 ЕД/мл ко второй неделе развития СГЯ (когда оба яичника наиболее увеличены) и продолжается до 15-23 недель после появления симтпомов

При микробиологическом исследовании мочи, отделяемого из цервикального канала - нетипичные возбудители: Pseudomonas, Proteus, Klebsiella, Enterobacter. E. coli.

Инструментальные методы диагностики

При УЗИ наблюдают увеличение яичников до 6-25 см, с множественными кистами, свобоную жидкость в брюшной полости (1-6 литров), может быть гепатомегалия, эхо-признаки дискинезии желчных путей, свободная жидкость в плевральных полостях. Эхокардиография покажет снижение фракции выброса, уменьшение конечного диастолического объема, снижение венозного возврата, иногда – свободную жидкость в перикардиальной полости.