89818 (Аффективные расстройства шизофрении), страница 2

Эффективность и переносимость комбинированной терапии АД и НЛ при шизофрении и шизоаф-фективных расстройствах
Депрессивные симптомы часто встречаются в клинической картине шизофрении и шизоаффективных расстройств. Они могут наблюдаться как вовремя острого психотического эпизода, так и в ремиссии в виде постпсихотических депрессий и в структуре негативных нарушений, а также являться результатомпобочного действия НЛ. Как показали клинические исследования, целесообразность присоединения АД к НЛ терапии при различных типах депрессий, развивающихся врамках шизофрении и шизоаффективных расстройств, остается спорной.
В ряде двойных слепых сравнительных с плацебо исследованияхбыло показано, что в период острого психотического эпизода комбинированное лечение АД и НЛ менее эффективно, чем изолированное назначение НЛ. Так, прилечении острого шизофренического эпизода стандартными дозами галоперидола и трициклическими АД не наблюдалось статистически значимого уменьшениядепрессивных симптомов. Более того, обнаружена экзацербация психотических симптомов, что подтверждается увеличением показателей пунктов краткойпсихиатрической шкалы, отражающих нарушения мышления и галлюцинаторную симптоматику, в группе больных, получавших трициклические АД в дополнение к НЛ,и уменьшением соответствующих показателей в группе больных, получавших плацебо. Клинические данные этих исследований хорошо согласуются с представлениями омеханизмах действия АД и НЛ. Таким образом, в свете клинических и фармакологических данных добавление АД к терапии НЛ в период лечения острого психотическогоэпизода является необоснованным.
При лечении постпсихотических депрессий у больных шизофренией, находящихся в стабильном состоянии, данные об эффективности АД вкомбинации с НЛ ограничены и противоречивы. Так, в двойном слепом исследовании больных с постпсихотической депрессией, развивающейся в рамках шизофрении илишизоаффективного расстройства, добавление имипрамина в высоких дозах (200 мг/сут) к флуфе-назин-деканоату оказалось достоверно эффективнее по сравнению сплацебо. У всех больных, получавших имипра-мин, редуцировались депрессивные симптомы и улучшалось состояние в целом. В другом двойном слепом исследованииэти же авторы изучали эффективность длительного (1 год) назначения имипрамина у больных шизофренией с постпсихотическими депрессиями, лечившихсяфлуфена-зин-деканоатом. Было найдено, что в группе больных, получавших плацебо, достоверно чаще вновь развивались психические нарушения, проявляющиеся какдепрессиями, так и психотическими состояниями, несмотря на продолжающееся лечение флуфеназин-деканоатом. Однако в других исследованиях были полученыпротиворечивые результаты. Так, в более раннем исследовании при добавлении АД к НЛ у больных шизофренией обнаружено уменьшение депрессивных, но усилениепсихотических симптомов. Возможно, расхождение результатов связано с недостаточной клинической дифференциацией постпсихотических депрессий.
В ряде двойных слепых и открытых исследований была проведена оценка эффективности АД из группы селективных ингибиторов обратного захватасеротонина, добавляемых к стандартной НЛ терапии, при лечении хронической шизофрении. Целью этих исследований была попытка повлиять на выраженностьнегативной симптоматики с помощью терапии АД. В двойном слепом исследовании при добавлении флувоксамина к терапии НЛ у больных шизофренией было обнаруженоуменьшение негативных симптомов без усиления позитивной симптоматики и побочных эффектов. В открытом исследовании добавление сертралина к стандартной НЛтерапии приводило к улучшению общего состояния, снижению выраженности позитивных и негативных симптомов, оцениваемых по стандартным шкалам. Однако вдвойном слепом исследовании эти данные не подтвердились. Авторы сравнивали эффективность добавления сертралина (50 мг/сут) или плацебо к стандартной дозегалоперидола. Не обнаружено значимых изменений в позитивной или негативной симптоматике. Частота побочных эффектов также не менялась после добавления АД.Аналогичные данные были получены и в двойном слепом исследовании циталопрама, добавляемого к стандартной терапии НЛ у больных хронической шизофренией снегативными симптомами. Улучшение состояния, оцениваемое по шкале позитивных и негативных симптомов шизофрении, было одинаковым в группе больных, получавшихциталопрам и плацебо. В группе больных, получавших циталопрам, были получены более высокие показатели по субъективной шкале общего самочувствия и лучшийрезультат по шкале общего клинического впечатления. Таким образом, четкие клинические доказательства эффективности комбинированной терапии АД и НЛ убольных хронической шизофренией с негативными симптомами без отчетливо выраженных депрессивных нарушений отсутствуют. Альтернативным подходом клечению депрессивных и негативных нарушений у больных шизофренией, привлекающим в настоящее время все большее внимание, является использование монотерапииатипичными НЛ. Было показано, что клозапин, оланзапин, рисперидон эффективнее традиционных НЛ при лечении этих нарушений. Сравнительных данных эффективностикомбинированной терапии типичных НЛ и АД с монотерапией атипичпыми антипсихотиками в доступной нам литературе не обнаружено.
Обобщая приведенные выше сведения, следует подчеркнуть, что результаты исследований эффективности комбинированной терапии АД и НЛ при шизофрениии шизоаф-фективных расстройствах оказались более противоречивыми, чем при аффективных расстройствах. Добавление АД к НЛ может быть эффективно при лечениипостпсихотических депрессий, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения в клинических и клинико-психофармакологических исследованиях. При лечении острогоэпизода у больных шизофренией или шизоаффективным расстройством данная комбинация противопоказана и может вести к ухудшению состояния, а при лечениинегативных симптомов шизофрении, по-видимому, является малоэффективной.

Побочные эффекты и осложнения комбинированной терапии АД и НЛ
В большинстве исследований различий в частоте побочныхэффектов при поли- и монофармакотерапии не отмечено. Однако в некоторых из них были получены данные о большей частоте побочных эффектов при комбинированнойтерапии по сравнению с монотерапией. В исследовании G.Laux и соавт. была показана лучшая переносимость препаратов в группе больных, получавших АД иоксазепам по сравнению с добавлением к АД НЛ хлорпротиксена. По данным J.Nelson и соавт., у части больных, лечившихся комбинацией дезипрамипа с НЛ, развилисьтяжелые осложнения, которых не наблюдалось при монотерапии дезипрамином в аналогичной дозе: генерализованные эпиприпадки, делирий, задержка мочи. В исследованииS.Loga и соавт. при добавлении нортриптилина к хлорпромазину развивалась ажитация, требующая прекращения лечения. В литературе имеется много сообщений оразвитии серьезных осложнений при комбинированном назначении селективных ингибиторов обратного захвата серотопина и НЛ. Так, при добавлении флуоксетинак НЛ (флуфеназин, галоперидол и др.) описаны случаи тяжелых экстрапирамидных реакций (дистопия, дис-кинезия, паркинсонизм, акатизия), злокачественногонейро-лептического синдрома. При назначении флуоксетина с пи-мозидом описаны случаи острой спутанности сознания, бра-дикардии, дневной сонливости, а срисперидоном - поздней дискинезии и гинекомастии. Описан случай развития припадков при назначении флувоксамипа с левомепромазином.
В отделе психофармакологии был проведен ретроспективный анализ частоты побочных эффектов и осложнений в 3 группах больных, лечившихся:1) АД, 2) НЛ и 3) их комбинацией. Материалом для анализа послужили данные упомянутого выше клинико-эпидемиологического исследования. Поскольку в реальнойпрактике лечение одним психотроп-пым препаратом проводят крайне редко, в анализ были включены больные, получавшие наряду с АД и НЛ транквилизаторы. Частота ихназначения в 3 группах не различалась. Часть больных 2-й и 3-й групп получала антипаркипсониче-ские препараты. Большинство больных получали трицикли-ческиеАД, и небольшая группа больных, которую анализировали отдельно, - атипичпые АД (пиразидол, тетриндол, инказан). Средние дозы препаратов при моно- иполифармакоте-рапии достоверно не различались. Чтобы уменьшить влияние фактора старения, больных старше 65 лет в данный анализ не включали.
Побочные эффекты и осложнения терапии чаще всего наблюдали во 2-й группе больных, т.е. получавших НЛ (73,3%),и реже всего — в Т -и группебольных, т.е. получавших лечение АД (41%). В 3-й группе больных побочные эффекты и осложнения наблюдали в 53, Т 96. Наиболее четкие различия междугруппами были выявлены в отношении экстрапирамидных реакций (синдром паркинсонизма, обострение поздней дискинезии, акатизия, тремор). Во 2-й группебольных, получавших терапию НЛ, частота этих осложнений составила 50% и была достоверно (р < 0,0Т) выше по сравнению с 1-й (12,8%) и 3-й (22%) группами.Эти данные указывают, что при назначении НЛ в комбинации с АД вероятность развития экстрапирамидных осложнений снижается. В основе этого эффекта могут лежать покрайней мере два возможных механизма: 1) повышение содержания допамина в синаптической щели за счет действия АД и 2) центральное холинолитическоедействие трициклических АД. В пользу первого механизма свидетельствует тот факт, что при комбинированной терапии НЛ с атипичными АД, практически лишеннымихолинолити-ческого действия, частота экстрапирамидных осложнений составила 25%, т.е. не отличалась от таковой при комбинированной терапии НЛ и трициклическихАД. Кроме того, обнаружено, что частота обострения поздней дискинезии (хронического осложнения предшествующей НЛ терапии), патогенез которойсвязывают с гиперчувствительностью постси-наптических допаминергических рецепторов, была выше в 1-й и 3-й группах больных, т.е. получавших лечение АД,по сравнению с больными, лечившимися НЛ (2,6; 6,3 и 0%). Побочные эффекты и осложнения, патогенез которых связывают с периферическим холинолитическимдействием препаратов (сухость слизистых, запор, дизурия, нарушение аккомодации), достоверно чаще встречались в группе больных, лечившихся НЛ.Скорее всего, это связано с более частым назначением центральных холинолитиков для купирования экстрапирамидных симптомов и более высокой их дозой в этойгруппе больных. Кроме того, обнаружена тенденция (р = 0,07) к меньшей частоте гемодинамических осложнений (ортостатическая гипотензия, гипотония) у больных,лечившихся АД.

Заключение
Назначение комбинированной терапии АД и НЛ в большинствеслучаев отражает симптоматический подход: наличие в клинической картине депрессивных и психотических симптомов рассматривается как достаточноепоказание к ее использованию. Этот подход, как правило, является наиболее характерным в повседневной врачебной практике. Однако результатыцеленаправленных иссследований с контрольными группами показывают чрезмерную упрощенность такого подхода. Судя по данным исследований, наиболее важную рольиграет не собственно наличие депрессивных и психотических симптомов в клинической картине, а характер их взаимоотношений внутри синдрома. Так, приразвитии депрессивно-бредовых состояний в рамках аффективного расстройства комбинированное лечение АД и НЛ является высокоэффективным. Напротив, прилечении острых состояний, определяющихся психотическими расстройствами с элементами депрессивных нарушений, развивающихся в рамках шизофрении ишизоаффективного расстройства, эффективной является монотерапия НЛ, а добавление АД может вести к ухудшению состояния больных. Тем не менее и врамках шизофрении, возможно, существуют состояния, при которых АД показаны. На это указывают некоторые данные об эффективности добавления АД к НЛ припостпсихотических депрессиях. Уточнение показаний к комбинированному назначению АД и НЛ требует дальнейших клинических и клинико-фармакологическихисследований.

Литература

1. Linden M., Shussler G. 1985 цит. по Незнамов Г.Г. в сб. Нейропсихотропные препараты, 1995, М., 48- 55.

2. Концевой В.А., Андрусенко М.П., Звенигородская Ю.В. и др. Синапс 1993; 4: 69- 81

3. Балткайс Я.Я. Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ, 1991, М., Медицина, 20- 29.

4. Goff D.C., Baldessarini R.J. in Drug interactions in psychiatry eds. Ciraulo D.A., Shader R.I., Greenblatt D.J., Creelman W.L. 1995, 129- 174.

5. Bazire S. Psychotropic drug directory 1999, 193- 223.

6. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов, 1995, С-П, Медицинское информационное агенство, 21- 37.

7. Potter W.Z., Manji H.K., Rudorfer M.V. in Textbook of Psychopharmacology, eds. Schatzberg A.F., Nemeroff C.B., 1998, Washington, London, American Psychiatric Press, 199- 218.

8. Chan C.H., Janisak P.G., Davis J.M. et al. J Clin Psychiat 1987; 48(5): 197- 200.

9. Spiker D.G., Dealy R.S., Hamin I. et al. J Clin Psychiat 1986; 47: 243- 5.

10. Glassman A.H., Perel J.M., Shostak M. et al. Arch Gen Psychiat 1977; 34: 197- 204.

11. Spiker D.G, Weiss J.C., Dealy R.S et al. Amer J Psychiat 1985; 142: 430- 6.

12. Rothschild A.J., Samson J.A., Bessette M.P. et al. J Clin Psychiat 1993; 54: 338- 42.

13. Exstein I., Bowers M.B. Comprehensive Psychiat. 1975; 16: 427- 34.

14. Bennett J.A., Hirschowitz J., Zemlan F. et al. Psychopharmacology (Berlin), 1984; 82: 263- 5.

15. Laux G., Koenig W., Pfaff G. Pharmacopsychiat 1988; 21: 87- 92.

16. Ackenheil M., Hippius H. 1984 цит. по Вовин Р.Я. в кн. Фармакотерапевтические основы реабилитации психически больных ред. Вовин Р.Я., Кюне Г.-Е. 1989, М., 10- 35.

17. Del Zompo M., Boccheta A., Bernardi F. et al. in Dopamine and mental depression 1990, Oxford, Pergamon Press, 177- 184.

18. Tollefson G.D., Shelton R., Tohen M. et al. European Neuropsychopharmacology, 1998, 8, suppl. 2, Abstr. Xth Congress of ECNP, 178.

19. Ostroff R.B., Nelson J.C. J Clin Psychiat 1999; 60(4): 256- 9.

20. Dufresne R.L., Kass D.J., Becker R.E. Drug Dev Res 1988; 12: 259- 66.

21. Kramer M.S., Vogel W.H., Dijonson C. et al. Arch Gen Psychiat 1989; 46: 922- 8.

22. Siris S.G., Morgan V., Fagerstrom R. et al. Arch Gen Psychiat 1987; 44: 533- 9.

23. Siris S.G., bermanzohn P.c., Mason S.E. et al. Arch Gen Psychiat 1994; 51: 109- 15.

24. Prusoff B.A., Williams D.H., Weissman M.M. Arch Gen Psychiat 1979; 36: 569- 75.

25. Silver H., Nasser A. Biol Psychiat 1992; 31: 698.

26. Thakore J.H., Berti C., Dinan T.G. Acta psychiat Scand 1996; 94(3): 194- 7.

27. Lee M.S., Kim Y.K., Lee S.K. et al. J Clin Psychopharmacol 1998; 18(5): 399- 403.

28. Salokangas R.K., Saarijarvi S., Taiminen T. et al. Acta psyciat Scand 1996; 94(3): 175- 80.

29. Nelson J.C., Jatlow P.I. Amer J Psychiat 1980; 137: 1232. Loga S. Clin Pharmacokinet 1981; 6: 454.