89818 (Аффективные расстройства шизофрении)

Если сравнить монотерапию и комбинированное использование психотропных средств для лечения психических расстройств, то монотерапияпредставляется более простым и безопасным методом. Однако в повседневной клинической практике использование только одного препарата бывает в большинствеслучаев невозможно. Это связано со следующими обстоятельствами: 1) не все элементы психопатологического состояния бывают доступны воздействию одногопрепарата; 2) побочные эффекты, возникающие при применении одного препарата, требуют присоединения других средств для их купирования; 3) существуютпсихопатологические состояния, которые не реагируют на монотерапию и отвечают только на комбинацию препаратов. При этом комбинированная терапия требуетбольшего внимания как со стороны врача из-за возможного неблагоприятного взаимодействия препаратов между собой и как следствие усиления побочныхэффектов и снижения эффективности, так и со стороны больного из-за значительного усложнения режима приема препаратов и большей вероятностинеправильного применения лекарственных средств и даже отказа от терапии. Одним из частых методов комбинированной терапии является сочетанное применениеантидепрессантов (АД) и нейролептиков (НЛ) - двух важнейших классов психотропных препаратов/Согласно данным зарубежных исследований, эта комбинацияприменяется у 20% психически больных. Чаще всего эту комбинацию назначают при лечении шизофрении и аффективных расстройств. Клинические испытаниякомбинированного назначения АД и НЛ при аффективных расстройствах и шизофрении немногочисленны. Тем не менее обобщение имеющихся научных данных может помочь вответе на важный практический вопрос: в каких клинических ситуациях назначение комбинированной терапии оправдано и может дать положительный эффект, а в какихследует отдавать предпочтение монотерапии.

Частота комбинированного назначения АД и НЛ при шизофрении и аффективных расстройствах
В отделе психофармакологии НЦПЗ РАМН был проведен анализ частоты комбинированного использования АД и НЛ при шизофрении и аффективныхрасстройствах. Материалом этого анализа послужили данные эпидемиологических карт проведенного в отделе геронтопсихиатрии НЦПЗ РАМНклинико-эпидемиологического исследования, методика которого и общая характеристика обследованных больных были подробно описаны ранее. Проведенный анализ показал,что АД и НЛ в комбинации друг с другом использовали в 41,5% всех курсов психофармакотерапии. Было установлено, что при приступообразной шизофрениикомбинированное лечение АД и НЛ назначали в 50,6% всех курсов, НЛ - в 41,4% и АД - в 2,3%- При монополярных депрессиях комбинированную терапию назначали в57,4% всех курсов, АД - в 30,9% и НЛ - в 7,3%.

Механизмы и клинические последствия взаимодействия АД и НЛ
При комбинированном назначении АД и НЛ клиническиепроявления их активности могут отличаться от описанных при монотерапии каждого препарата в отдельности. Это связано, в частности, с их фармакокинетическим ифармакодинамическим взаимодействием. Термин "фармакокинетичес-кое взаимодействие" предполагает способность одного препарата влиять наабсорбцию, распределение, метаболизм или выведение другого. Фармакодинамическим называется такое взаимодействие лекарственных веществ, когда одно из нихизменяет процессы генерации и реализации фармакологического эффекта другого. Фармакокинетическое и фар-макодинамическое взаимодействие препаратов не всегдаимеет характерный спектр клинических проявлений: во-первых, могут включаться различные компенсаторные механизмы и, во-вторых, между двумя лекарствамиодновременно могут развиваться несколько типов взаимодействия. Кроме того, в реализации клинического эффекта важную роль играют и дополнительные факторы: 1)возраст; 2) наличие соматических заболеваний, например, сопровождающихся ги-пертермией; 3) наследственные особенности, например активность печеночныхферментов.
Один из наиболее важных механизмов фармакокинетиче-ского взаимодействия связан со способностью некоторых АД и НЛ блокировать активностьмикросомальных ферментов печени (система цитохрома Р-450). Результатом такой блокады может быть замедление биотрансформации других препаратов и повышение ихконцентрации в плазме крови. Это может приводить к повышению концентрации препаратов в крови до токсической и как следствие появлению токсическихреакций. Среди психотропных препаратов наибольшей способностью ингибировать эти ферменты обладают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, причемпрепараты существенно различаются по силе данного эффекта (табл. 1). Наиболее мощными ингибиторами являются пароксетин и флуоксетин, менее выраженный эффектоказывает флувоксамин, наименьшее влияние - сертра-лин и циталопрам. Активными ингибиторами микросомальных ферментов печени являются также некоторые НЛ, вчастности фенотиазины (аминазин, перфеназин).
На этапе распределения в организме АД и НЛ могутвзаимодействовать при связывании с белками. Сила связывания с белками у разных препаратов различна, и конкурентное взаимодействие за точки связывания можетприводить к повышению свободной фракции препарата, обладающего меньшим аффинитетом, и как следствие усилению побочных эффектов. Особенно важен этотэффект при использовании препаратов, интенсивно связывающихся с белками (трицик-лические АД, нефазодон, ребоксетин). Некоторые НЛ (флу-феназин,аминазин, галоперидол) способны вытеснять АД на белках.
В клинико-фармакокинетических исследованиях, результатыкоторых были обобщены в ряде зарубежных обзоров, было показано, что при комбинированном назначении три-циклических АД с НЛ из группы фенотиазинов можетнаблюдаться увеличение концентрации как АД, так и НЛ (табл. 2). Галоперидол существенно повышает концентрацию трицик-лических АД. В то время как назначениетрициклических АД в комбинации с тиоксантенами, а также с атипичными НЛ (оланзапин, зотепин, сертиндол, кветиапин) не приводит к значительному изменениюфармакокинетических показателей. При комбинированном назначении АД из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина наблюдается повышениеконцентрации и снижение клиренса как традиционных (тиоридазин, перфеназин, галоперидол), так и атипичных НЛ (см. табл. 2). Важно подчеркнуть, чтоповышение концентрации препаратов при их взаимодействии отнюдь не обеспечивает пропорционального увеличения терапевтического эффекта. Как уже упоминалось,наиболее важным и рискованным клиническим последствием сочетанной терапии является увеличение риска их побочных эффектов, особенно тех, для которыхдоказана их зависимость от дозы препарата (холинолитические, седативные). Кроме того, при превышении допустимых терапевтических концентраций возможно развитиетяжелых токсических реакций.

Таблица 1.

Препараты - ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450 и их влияние на метаболизм АД и НЛ

Процессы фармакодинамического взаимодействия АД и НЛ изучены значительно хуже, чем фармакокинетического. Многие представления оклинических эффектах этого взаимодействия носят гипотетический характер. Первичные фармакологические эффекты НЛ и АД на катехоламинерги-ческую исеротонинергическую системы противоположны: НЛ понижают активность допамина за счет блокады пре- и постсинаптических допаминергических (D2) рецепторов илипостсинаптических серотонинергических (5-НТ2) рецепторов, а АД усиливают активность норадренергической, серотонинергической и в меньшей степенидопаминергиче-ской нейротрансмиттерных систем. С.Н.Мосолов, обобщая данные зарубежных исследований, делает вывод, что блокада обратного захвата допаминаАД может вести кснижению эффективности НЛ, усилению психотической симптоматики, но при этом к уменьшению проявлений лекарственного паркинсонизма.С другой стороны, НЛ могут вызывать или усугублять целый ряд симптомов, характерных для депрессивных состояний (моторная заторможенность, снижениеэнергии, ангедония). Фармакодинамическое взаимодействие может осуществляться и на уровне блокады периферических рецепторов, что определяет в некоторых случаяхпотенции-рование их побочных эффектов, например холинолитичес-ких или седативных.

Эффективность и переносимость комбинированной терапии АД и НЛ при депрессивных расстройствах
Наиболее изученным и обоснованным является использование комбинации АД и НЛ при лечении бредовых депрессий. Исследования,проведенные в 60-70-е годы, показали, что эффективность различных трициклических АД, используемых в обычных терапевтических дозах, при лечениибредовых депрессий составляет 20-40/6, тогда как эффективность комбинированной терапии АД и НЛ - около 70%. В обзоре C.Chan и соавт., обобщивших результаты 12исследований (общее число больных 1054), было показано, что эффективность трициклических АД при лечении бредовых депрессий существенно ниже, чем небредовых (35 и 67% соответственно). При использовании высоких доз амитриптилина, обеспечивающих его концентрацию в плазме крови не менее 250нг/мл, терапевтический эффект был выше и достигал 64, У/о. Однако эффект другого трициклического АД (имипра-мин) при бредовых депрессиях оказалсясущественно ниже (33%) даже при использовании высоких доз. Было установлено, что эффективность комбинированной терапии АД и НЛ при бредовых депрессиях выше,чем монотерапия не только АД, но и НЛ. Так, D.Spiker и соавт. обнаружили, что монотерапия перфеназином или амитриптилином эффективна лишь у 19 и 41% больныхс бредовыми депрессиями соответственно, тогда как их комбинация - у 78%. В последнее десятилетие была показана эффективность АД из группы ингибиторовобратного захвата серотонина в комбинации с НЛ при лечении бредовых депрессий. Так, эффективность сочетанной терапии флуоксетином и перфеназином при этихсостояниях составила 73%. Альтернативными методами лечения бредовых депрессий являются электрошоковая терапия и монотерапия амоксапином, АД, метаболиткоторого обнаруживает свойства НЛ. Эффективность обоих методов составляет 70-80%. Бредовые депрессии многие авторы рассматривают как особый типдепрессивных расстройств. Было высказано предположение, что в основе их развития лежит дефицит норадренергических систем и гиперактивностьдопаминергических нейронов. Эта гипотеза является основанием для более широкого использования при лечении бредовых депрессий селективных ингибиторов обратногозахвата серотонина, которые, как было обнаружено, обладают антидо-паминергической активностью через систему межсистемных взаимодействий.
Более сложным является вопрос об эффективности комбинированного назначения АД и НЛ при так называемых чистых депрессиях, т.е. не включающих всвою структуру бредовые симптомы. Сравнение эффективности трициклических АД (амитриптилин), НЛ (перфеназин) и их комбинации при лечении невротическихдепрессий не выявило четких различий между этими терапевтическими подходами. В аналогичных исследованиях, проведенных в группе больных с тревожнымидепрессиями, отмечено более быстрое развитие терапевтического эффекта при комбинированной терапии.
Таблица 2.
Фармакокинетическое взаимодействие некоторых АД и НЛ

Сходные результаты были получены при изучении эндогенных (меланхолических) депрессий. Обнаружена более быстрая редукция депрессивныхсимптомов при лечении дез-ипрамином в сочетании с тиоридазином по сравнению с монотерапией. Однако комбинированное использование АД и анксиолитиков(оксазепам) имеет ряд преимуществ по сравнению с добавлением к АД НЛ (хлорпротиксен): более выраженное и быстрое воздействие на симптомы тревоги илучшую переносимость. В начале 80-х годов было высказано предположение, что использование НЛ в малых дозах может усиливать активность допаминергическойсистемы за счет преимущественной блокады пресинаптических, но не пост-синаптических допаминергических рецепторов. Однако эта гипотеза неполучила дальнейшего развития. Более быстрое развитие клинического улучшения при комбинированной терапии некоторых типов депрессий может объяснятьсянеспецифическим действием НЛ на отдельные депрессивные симптомы за счет их седативного эффекта. Имеются отдельные данные, указывающие на усилениеантидепрессивного эффекта при отмене НЛ после комбинированного его использования с АД при лечении депрессий. Так, M.Del Zompo и соавт. показали,что у больных, получавших хлоримипрамин с галоперидолом, при отмене последнего через 3 нед от начала терапии результаты лечения были лучше, чем в группебольных, лечившихся только хлоримипрамином. Авторы объясняют этот эффект развитием гиперчувствительности допаминергических рецепторов в результате ихдлительной блокады. Разумеется, этот результат требует дополнительной проверки и изучения.
В последние годы проведен ряд интересных исследований с использованием атипичных НЛ, блокирующих преимущественно серотонинергические5-НТ2 рецепторы и, как предполагается, повышающих активность серотонинергической системы. Изучалась возможность их использования вкомбинации с АД для лечения резистентных депрессий. В двойном слепом исследовании G.Tollefson и соавт., проведенном в группе 28 больных срезистентными депрессиями, эффективность комбинированной терапии оланзапином и флуок-сетином оказалась достоверно выше по сравнению с монотерапией этимипрепаратами. ROstroff и соавт. обнаружили быстрый терапевтический эффект комбинированного назначения сертралина и рисперидона в группе 8 больных срезистентными депрессиями.
Таким образом, при лечении депрессивных расстройств назначение АД в комбинации с НЛ может быть эффективно в следующих случаях: 1)при бредовых депрессиях большая эффективность комбинированной терапии АД и НЛ по сравнению с монотерапией может считаться доказанной; 2) при лечении небредовых депрессий предпочтительной является монотерапия АД. Однако при некоторых типах "чистых" депрессий (депрессии с тревогой,меланхолические) назначение комбинированной терапии может способствовать более быстрому развитию клинического улучшения за счет купирования элементоввозбуждения, т.е. использования симптоматического седативного действия НЛ; 3) одним из методов преодоления резистентности при депрессивных состояниях можетбыть комбинированное назначение АД из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с атипичными НЛ, однако результаты этих исследований носятпредварительный характер и требуют дальнейшего изучения.