72704-1 (Интравезикальные инъекции ботулинического токсина А в лечении синдрома болезненного мочевого пузыря)

Интравезикальные инъекции ботулинического токсина А в лечении синдрома болезненного мочевого пузыря - пилотные исследования (European Urology)

Шадеркина Виктория Анатольевна

Абстракт

Цель: мы оценили эффективность и переносимость внутрипузырных инъекций ботулинического токсина А (BTX-A) у пациентов, у которых имел место синдром болезненного мочевого пузыря с учащенным количеством мочеиспусканий, рефрактерный к обычным методам лечения.

Методы: в исследование были включены 12 женщин и 2 мужчины. После короткой общей анестезии им были выполнены инъекции 200 U BTX-A, разведенного в 20 мл 0,9% физиологического раствора. Инъекции были выполнены в подслизистый слой тригональной области и дна мочевого пузыря под цистоскопическим контролем. Нисходящая урограмма, визуальная аналоговая шкала оценки боли (Visual Analog Scale -VAS), уродинамика были оценены через 1 и 3 месяцев.

Результаты: в целом, 12 пациентов (85,7%) сообщили о субъективном улучшении через 1 и 3 месяца. Средние показатели по шкале VAS были значительно снижены через 1 и 3 месяца после лечения (p < 0.05 для обеих групп), дневная и ночная частота мочеиспусканий значительно уменьшилась (p < 0.01 и p < 0.05 соответственно), цистометрическая емкость мочевого пузыря увеличилась (p < 0.01). Два пациента сообщили о неполном опорожнении мочевого пузыря. Мы не обнаружили никаких системных побочных эффектов ни в течение лечения, ни после него.

Заключение: результаты этого пилотного исследования указывают, что внутрипузырная инъекция BTX-A является эффективным методом в краткосрочном лечении синдрома болезненного мочевого пузыря. Модулируя афферентную активность С-волокон в пределах стенки мочевого пузыря, BTX-A значительно улучшает уродинамические параметры, уменьшает боль в мочевом пузыре и частоту мочеиспускания.

1. Введение

Синдром болезненного мочевого пузыря характеризуется надлобковой болью, связанной с наполнением мочевого пузыря, вместе с такими дополнительными симптомами, как увеличение дневной и ночной частоты мочеиспускания, при отсутствии мочевой инфекции и другой очевидной патологии [1]. Заболевание является хроническим, крайне изнурительным и негативно влияет на качество жизни пациентов. В основе патогенеза лежит совокупность факторов: инфекция, аутоиммунный ответ, аллергические реакции, нейрогенные причины, эпителиальная дисфункция, наследственная предрасположенность [2]. Этиология же синдрома остается неизвестной. Среди множества лекарственных препаратов, применяемых для лечения этой патологии, в настоящее время проводится исследование нового перспективного метода - внутрипузырной инъекции ботулинического токсина А (botulinum A toxin - BTX-A). Внутрипузырные инъекции ботулинического токсина А продемонстрировали свою эффективность для лечения нейрогенной и ненейрогенной гиперактивности детрузора [3, 4].

Недавнее экспериментальное и клиническое исследование показывает влияние BTX-A на афферентные С-волокна, которое объясняет антиноцицептивный эффект в тканях мочевого пузыря в экспериментальной модели химического цистита на крысах [6] и у пациентов с интерстициальным циститом [7].

Способность каталитически активных дериватов BTX-A блокировать секрецию множества пузырьков в дорсальной вершине ганглия в нейрональной культуре, была продемонстрирована для выпуска субстанции Р и глутамата, которые участвуют в афферентной ноцицептивной передаче в центральной нервной системе [8]. Это заявление подтверждается клиническим применением BTX-A в лечении гиперчувствительности мочевого пузыря у людей.

Цель представленного исследования состояла в том, чтобы оценить эффективность и безопасность внутрипузырного лечения BTX-A у пациентов с синдромом болезненного мочевого пузыря, связанного с увеличением частоты мочеиспускания, рефрактерной к обычным методам лечения.

2. Материалы и методы

2.1. Пациенты

Пациенты, принявшие участие в этом проспективном исследовании, страдали рефрактерной болью мочевого пузыря и синдромом ургентных позывов, при стерильном посеве мочи. Исследование было одобрено местным этическим комитетом и все пациенты подписали информированное согласие. Из изучения были исключены пациенты с миастенией gravis и другими заболеваниями, имеющими отношение к холинергическим нарушениям, беременные и пациенты, получающие гликозиды. Кроме того, мы исключили пациентов с сопутствующей инфравезикальной обструкцией, камнями мочевого пузыря и пациентов, перенесших лучевую терапию. Предшествующие методы лечения, включающие пероральную и интравезикальную терапию, были неэффективны у всех пациентов. Особенно, неудачным было лечение с применением холиноблокаторов per os, антидепрессантов, гидродистензии мочевого пузыря, пентозана сульфата (pentosan polysulfate per os), пассивной диффузией внутрипузырно ресинифератоксина (resiniferatoxin). Один пациент ранее перенес сакральную нейромодуляцию (Таблица 1).

Таблица 1. Предшествующее лечение у 14 пациентов, страдающих гиперчувствительностью мочевого пузыря и подвергшихся внутрипузырной инъекции BTX-A.

У всех пациентов увеличена частота дневного и ночного мочеиспускания (Таблица 2) и боли в мочевом пузыре и уретре, влагалище, промежности при заполнении мочевого пузыря или после мочеиспускания. Двое мужчин, которые ранее подвергались трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря, позднее лечились внутрипузырным введением бациллы Кальметта-Герена (авирулентный штамм бациллы туберкулеза), предъявляли жалобы на выраженные боли в мочевом пузыре и промежности с ургентными позывами на мочеиспускание. Оценка результатов включала историю, физикальный осмотр, анализ сыворотки крови, анализ мочи, бакпосев мочи, оценку состояния верхних и нижних мочевых путей. Пациентам была выполнена нисходящая урограмма, цистоскопия, уродинамическое исследование и оценка боли по шкале Visual Analog Scale (VAS). Уродинамическое исследование было рекомендовано International Continence Society Standards [9] и было выполнено за 1 месяц до обследования.

2.2. План изучения и лечения

В исследование были отобраны и включены 14 пациентов, отвечающие всем критериям. После кратковременной общей анестезии пациентам выполнялась инъекция 200 U BTX-A (Allergan, Irvine, CA), разведенного в 20 мл 0,9% физиологического раствора. Инъекции были выполнены через цистоскоп гибкой иглой в подслизистый слой треугольника и дна мочевого пузыря. В один участок вводилось количество токсина не более 10 U BTX-A. После инъекции BTX-A устанавливался катетер Фоллея диаметром 16 Ch на 24 часа. Ночью за пациентам проводилось наблюдение и слежение за выделением мочи и болью. Урофлоуметрия с определением остаточного объема мочи была выполнена после удаления катетера. Клиническая оценка, подсчет по шкале VAS, цистоскопия и уродинамика были повторены через 1 и 3 месяца. Локальные и системные побочные эффекты не были отмечены в течение лечения и после его завершения.

2.3. Анализ данных

Статистический анализ был выполнен, используя тесты Friedman, Wilcoxon, и Mann-Whitney для непараметрических данных. Коррекция Bonferroni была применена, чтобы оценить многократные сравнения. Статистическое сравнение было установлено в p < 0.05. Все данные исследования были выполнены SPSS release 10.1.1 для Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, 1999).

3. Результаты

12 женщин и 2 мужчин в возрасте 64 ± 9,6 лет и средней продолжительностью болезни 3,7 ± 2,2 года. Перед лечением средняя частота дневного и ночного мочеиспускания была 14,2 ± 3,8 и 4,5 ± 1,3 соответственно, шкала VAS 9,3 ± 0,9. На уродинамическом исследовании все пациенты продемонстрировали нарушения ощущений (первый позыв на мочеиспускание при объеме менее 150 мл) при отсутствии гиперактивности детрузора. Средняя цистометрическая емкость была 261,6 ± 34,8 мл. Через 24 часа лечения BTX-A 2 пациента (1 мужчина и 1 женщина) нуждались в дополнительной интермиттирующей катетеризации из-за большого объема остаточной мочи. Через 1 месяц после терапии средняя частота дневного и ночного мочеиспускания была значительно меньше (8,4 ± 1,9 и 2,1 ± 1,5; p < 0,01 и p < 0,05, соответственно). 12 пациентов (85.7%) сообщили о субъективном уменьшении боли в области мочевого пузыря, в общем, по шкале VAS показатели составили 5,8 ± 2,4 (p < 0,01). 10 пациентов предъявляли жалобы на различную степень дизурии и нуждались в напряжении брюшных мышц для полного опорожнения мочевого пузыря. Более того, было зарегистрировано статистически значимое улучшение уродинамических параметров. Средней объем максимальной цистометрической емкости увеличился с 261,6 ± 34,8 до 359,7 ± 48,4 ml (p < 0,01). В общем, мы могли зарегистрировать значительное уменьшение детрузорного давления при максимальном потоке мочи, что созранялось через 1 и 3 месяца после лечения. У 2 мужчин и 4 женщин мы наблюдали нестабильные сокращения детрузора, при которых наблюдалось выраженное напряжение брюшной стенки, прерывистый поток мочи в фазу опорожнения, указывающий на уменьшение сократимости детрузора. Клинические и уродинамические результаты показаны в таблице 2. Через 3 месяца после лечения показатель боли по шкале VAS составил 6,1 ± 2,8 (p < 0,01). 12 пациентов повторно сообщили о последовательном улучшении, но у 4 пациентов сохранялась дизурия. 2 пациента продолжали выполнять интермиттирующую самокатетеризацию. Средняя частота дневного и ночного мочеиспускания составила 9,1 ± 2,3 и 2,4 ± 1,7 соответственно (p < 0.01 и p < 0.05). Максимальная цистометрическая емкость была равна емкости, измеренной через 1 месяц после лечения. Мы не наблюдали никаких значимых местных и системных побочных эффектов во время лечения и после него. Все пациенты были интервьюированы по телефону спустя 5 месяцев после лечения. Боли в области мочевого пузыря возобновились у 10 пациентов, и средние показатели по шкале VAS составили 8,6 ± 0,2. У 2 пациентов сохранилась дизурия и один пациент все еще выполнял интермиттирующую самокатетеризацию.

Таблица 2. Клинические и уродинамические результаты перед лечением, и спустя 1 и 3 месяца после инъекции BTX-A у пациентов с синдромом болезненного мочевого пузыря.

4. Обсуждение

Кроме терапевтического эффекта, заключающегося в блокировании поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры, появились сведения о аналгезирующем действии BTX-A у животных и людей. Периферический антиноцицептивный эффект этого нейротоксина заключался в прекращении головной боли при мигрени, спазматической кривошее, при хронических миофасциальных болях [10, 12]. Welch и его коллеги наблюдали, что различные виды нейротоксинов блокировали выработку нейропептидов в спинальных ганглиях крыс [13]. Jabbari и коллеги сообщили, что многократные подкожные инъекции BTX-A уменьшили сегментарные боли [14].

Некоторые исследования показали положительный эффект инъекций BTX-A у пацинетов, страдающих синдромом ургентного недержания мочи или интерстициальным циститом. Zermann и коллеги показали уменьшение частоты и увеличение емкости мочевого пузыря у 4 из 7 пациентов с рефрактерным синдромом ургентного недержания, которые получали Botox интравезикально, прицельно в тригональную область и дно мочевого пузыря [15]. Недавняя серия мультицентровых исследований исследовала эффект интравезикального введения Botox или Dysport у 13 пациентов с рефрактерным интерстициальным циститом [16]. В целом, 9 из 13 пациентов (69%) сообщили о субъективном улучшении, которое продолжалось в среднем 3,72 месяца (диапазон 1-8 месяцев).

Представленное исследование показало, что интравезикальная инъекция BTX-A значительно уменьшает боль в течение нескольких месяцев у большинства пациентов с синдромом болезненного мочевого пузыря. Точный механизм действия BTX-A в мочевом пузыре еще неясен. Холинергическая блокада в нейромышечных синапсах не объясняет таких сенсорных эффектов. Maggi и коллеги сообщили, что сенсорные нервы мочевого пузыря имеют двойные афферентные и эфферентные нервные функции [17]. Сенсорные эфферентные действия включают выделение трансмиттеров типа аденозина-трифосфата (АТФ - ATP), субстанции P, генетически родственный кальцитонину пептид (calcitonin gene-related peptide - CGRP), которые могут воздействовать на близлежащие ткани и на афферентные нервы, и аутокринным способом увеличить активацию афферентных нервов [17]. Образование и выделение этих трансмиттеров увеличивается при воспалении и боли [7, 16]. Кроме того, С-волокна, располагающиеся в слизистой оболочке мочевого пузыря, содержат нейропептиды, такие как субстанция Р, нейрокинин А, генетически родственный кальцитонину пептид (calcitonin gene-related peptide - CGRP), которые выделяясь, могут смоделировать болезненный позыв на мочеиспускание и сформировать гиперактивность мочевого пузыря [18].

Одним из нейротрансмиттеров, участвующим в воспалении, является АТФ. Недавно было замечено, что BTX-A ингибирует выделение АТФ из уротелия мочевого пузыря крыс (18), и увеличивает продолжительность активации и выделения АТФ в клетках человеческого уротелия из мочевого пузыря пациентов с интерстициальным циститом и повреждением спинного мозга [19].