sovrem.antibiotici (Современные антибиотики в практике семейного врача)

Российский семейный врач 1997г. №1

Стр. 39-45

В статье изложены современные принципы антибиотикотерапии. Приведены классификации пенициллинов и цефалоксинов. Отмечена актуальность использования антибиотиков последних поколений в практике семейного врача.

СОВРЕМЕННЫЕ АНТИБИОТИКИ В ПРАКТИКЕ СЕМЕЙНОГО ВРАЧА

А.А. Зайцев, О.И. Карпов, Ю.Д.Игнатов

Институт фармакологии Санкт- Петербургского государственного

медицинского Университета им.акад.И.П.Павлова, Россия

Современный период антибиотикотерапии характеризуегпся рядом взаимосвязанных обстоятельств. Появляется все больше множественнорезистентных форм возбудителей, причем возрастает их роль в развитии внутрибольничных инфекций.

Наблюдаются изменения в привычной иерархии возбудителей инфекционных заболеваний, что требует коррективов устоявшихся схем их лечения. Поистине огромен перечень антибиотиков и он постоянно увеличивается за счет новых препаратов, рекламируемые свойства которых не всегда проявляются в клинической практике и в истинных возможностях которых иногда трудно разобраться. Такое состояние фармацевтического рынка дезориентирует врача в плане выбора оптимального антибиотика, а дорого- визна наиболее эффективных из них невольно суживает спектр используемых средств и часто обусловливает возврат к уже апробированным, привычным препаратам, что отражается на качестве лечения. Кроме того, "эра вирусов" как определяют нынешний период многие ведущие микробиологи и инфекционисты, прежде всего вирусов-сапрофитов, постоянно обитающих в окружающей среде и в организме человека, сказывается на его функциональных способностях и, применительно к инфекциям, приводит к прогрессирующему ослаблению иммунитета (не путать со СПИДом, имеющим специфическую природу и обозначаемому как "документированный иммунодефицит"). Это, в свою очередь, выдвигает повышенные требования к "мощности" антимикробного эффекта антибиотиков и в определенной мере ограничивает их выбор препаратами с бактерицидными свойствами, при применении которых рассчитывают в первую очередь не на защитные силы макроорганизма, а собственно на способность самого антибиотика подавить рост и размножение возбудителей инфекции.

Среди бактерицидных антибиотиков наиболее многочисленной и часто используемой является группа А.А. Зайцев, О.И. Карпов, Ю.Д.Игнатов б-лктамов, которые имеют общность строения и обладают принципиально сходным механизмом действия. Они взаимодействуют со специфическими белками ("пенициллиносвязывающие белки" - ПСБ) цитоплазматической мембраны бактерий, ингибируя активность транспептидаз, катализирующих финальный этап синтеза клеточной стенки— соединение гликопептидных полимеров в цепочки. В итоге образуются выпячивания клеточной стенки (клеточно-дефицитные бактерии или протопласты) и вследствие растормаживания муреин гидроксилазы происходит аутолиз стенки микроорганизмов. Выделяют до 8 типов ПСБ и подтипы (а, б и т.д.) каждого из них, различающиеся по молекулярной массе и функциональной роли. ПСБ существуют у грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов, набор ПСБ у разных возбудителей весьма индивидуален, что собственно и определяет их неодинаковую чувствительность к разным антибиотикам. Действие бета-лактамных антибиотиков ориентировано преимущественно на ПСБ 1-3 типов.

В-лактамные антибиотики подразделяют на пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы (тиенамицины), монобактамы и ингибиторы б- лактамаз. Ниже представлены некоторые характеристики препаратов каждой из этих групп, определяющие их клиническое, значение.

В-лактамные антибиотики

Пенициллины. Классифицируются на природные (биосинтетические) и полусинтетические препараты (табл. 1), имеющие весьма существенные фармакокинетические и спектровые особенности. Первые отчетливо выражены у природных пенициллинов и определяют их путь и частоту применения. Известно, что "родоначальник" группы бензилпенициллин (пенициллин G) в виде преимущественно Na соли вводится парентерально, причем его непродолжительный период полуэлиминации предопределяет необходимость введения каждые 4 часа, независимо от разовой дозы. Уровень концентрации бензилпенициллина в крови зависит от состояния печени и почек и при снижении их функции период полуэлиминации антибиотика может увеличиваться до 16-30- часов. Бициллины (1, III, V) - препараты пролонгированного действия, а феноксиметилпенициллин — первый кислотоустойчивый пенициллин для энтерального применения. Природные пенициллины являются препаратами узкого спектра действия и в настоящее время сохраняют хорошую активность в отношении большинства штаммов граммположительность и грамотрицательность кокков (за исключением стафилококков - см. ниже). Corynbacterium diphtheriae. Teponema palidum. Учитывая, что ведущее место среди возбудителей внебольничных пневмонии занимают пневмококки (St.pneumoniae), бензил-пенициллин по-прежнему рассматривается среди препаратов первого ряда для лечения инфекций дыхательных путей, хотя в последние годы прослеживается явная тенденция к нарастанию резистентности пневмококков и других микробов к антибиотику. Высокочувствительны к препарату большинство анаэробов (за исключением Bacteroides fragilis), включая различные виды Clostridium, в то время как грамотрицательные бактерии, в частности Proteus mirabilis и Е.coll тормозятся антибиотиком только в очень высоких концентрациях.

Среди полусинтетических пенициллинов важную роль в свое время сыграли метициллин, оксациллин, диклоксациллин и другие "антистафилококковые" антибиотики, обладающие устойчивостью к продуцируемым микробами~б- лактамазам (пенициллиназам). Пенициллиназо- продуцирующие штаммы в 15-80 раз более чувствительны к метициллину, чем к бензил- пенициллину, в то время как последний превосходит полусинтетические препараты по активности против других чувствительных к нему микроорганизмов. Наибольшая "антистафилококковая" активность присуща диклоксациллину, другие антибиотики этой группы примерно одинаково эффективны, но отличаются по кислотоустойчивости парантерально используются метициллин и нафциллин). Последний обеспечивает в ЦНС концентрацию, достаточную для лечения стафилококкового менингита.

Спектровые недостатки этих, а также природных пенициллинов были в определенной мере устранены после создания ампициллина, давшего начало пенициллинам широкого спектра действия. Помимо кокков (за исключением стафилококков), ампициллин и его эфиры подавляют большинство грамотрицательные возбудителей (минимальная ингибирующая концентрация - МИК около 1,5 мкг/мл), кроме синегнойной палочки, клебсиеллы, серраций и некоторых других. Из эфиров, которые гидролизуются в ампициллин в процессе всасывания в организме, пролонгированным эффектом обладает бакапмициллин (2 раза в сутки); Амоксициллин отличается меньшей активностью при шигеллиозе и более продолжительным действием. Свойства пенициллинов разных групп объединяет комбинированный препарат ампиокс (ампициллин + оксациллин). К сожалению, карбенициллин и другие так называемые "антипсевдомонадные" антибиотики в наши дни не проявляют достаточной активности против большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa.

Выделяют также полусинтетические пенициллины с преимущественной активностью против грамотрицательных микроорганизмов, предназначенные для борьбы с энтеробактериями (табл. 1). Примечательно, что они связываются с иными "Рецепторами" (ПСБ) микробной клетки, нежели другие пенициллины, поэтому проявляют синергизм при комбинировании с р-лактамными антибиотиками. Как и 'антипсевдомонадные" пенициллины, они применяются парентерально 4-6 раз в сутки.

Круг показаний для применения антибиотиков группы пенициллина довольно широкий и, помимо инфекций дыхательного тракта, вклю- чает в себя бактериальный эндокардит, бакте- риальный менингит, гнойно-септические забо- левания кожи, мягких тканей и малого таза, различные формы гонококковой инфекции и сифилис, лептоспироз, газовую гангрену и некоторые другие. Однако в связи с многолетним применением и развитием к ним резистентности ранее чувствительных возбудителей требуется применение пенициллинов в "мегадозах", что осуществимо в связи с их низко токсичностью. Так обычным является использование бензилпе- нициллина натриевой соли в суточных дозах 15- 25 млн ЕД, причем доказано, что только при превышении этих доз возникает реальная угроза нарушений кроветворения, нефропатии, нейро- токсических и некоторых других тяжелых осложнений, особенно у пожилых и у больных с нарушениями выделительной функции почек. Именно пенициллины рассматриваются в качестве антибиотиков выбора на всех сроках беременности. К сожалению, неотъемлемый спутник пенициллинов - аллергические реакции, которые бывают замедленного и немедленного типов, проявляются как правило крапивницей (вероятность развития анафилактческого шока не более 0,04%)и требуют определения индивидуальной чувствительности к препаратам группы.

Общий недостаток пенициллинов, да и практически всех современных антибиотиков, заключается в их недостаточной эффективности против стафилококков. Обусловлено это не столько продукцией пенициллиназы, сколько способностью стафилококков изменять структу- ру и аффинитет ПСБ (особенно, ПСБ2), дефици- том продуцирования бактериями аутолити- ческих ферментов, которые активируются пенициллинами, нарушением проникновения антибиотикавбактериальнуюклетку,возникно- вением альтернативных путей метаболизма клетки бактерий, на которые не влияют анти- биотики и некоторыми другими механизмами. Столь множественные механизмы изменчивости стафилококков привели к тому, что от 20 до 50% из них являются не только (бензил) пеницил- линорезистентными, но и метициллинорезистентными. И если для подавления первых МИК метициллина составляет 4-6 мкг/мл, то для ингибирования вторых — свыше 12,5 мкг/мл?

Ингибиторы б-лактамаз. Среди способов борьбы с резистентностью бактерий, связанной с продукцией ими бета-лактамаз, наиболее эффективным считают комбинирование антибиотиков с ингибиторами этих ферментов. Сами ингибиторы б-лактамаз в обычных дозах не оказывают антимикробного действия, однако необратимо связываются с ферментами и инактивируют их ("суицидное" ингибирование).

В клинике используются три ингибитора б- лактамаз: сульбактам,клавулановая кислота и тазобактам. Наиболее изучены следующие их комбинации с пенициллинами: уназин (ампициллин + сульбактам), аугментин (амоксициллин + клавулановаая кислота) и тиментин (тикарциллин + клавулановая кислота), тазоцин (пиперациллин+ тазобактам). Известен также препарат сульперазон, представляющий собой сочетание сульбактама с цефалоспориновым антибиотиком цефаперазоном. Среди перечисленных препаратов наиболее широким спектром антимикробной активности обладает тазоцин.

По данным последних лет, доля пенициллинов среди используемых антибиотиков составляет 15-20% и неуклонно уменьшается. На смену приходят более эффективные антимикробные средства, в частности, цефалоспорины.

Цефалоспорины. Применяются с начала 70-х годов и заслуживают все большее признание специалистов различных клинических дисциплин. Достаточно сказать, что за рубежом каждый второй антибиотик, назначаемый по тем или иным показаниям, является цефалоспорином. В настоящее время группа насчитывает более 30 полусинтетических препаратов и постоянно расширяется. Несмотря на то, что цефалоспорины относятся к в-лактамным антибиотикам и имеют принципиально сходный с пенициллинами механизм бактерицидного действия, они превосходят пенициллины по антибактериальной активности, а также показателям фармакокинетики и характеризуются крайне низкой токсичностью. Фармакодинамические преимущества цефалоспоринов объясняются особенностями их строения, обусловливающими лучшую проницаемость через наружные слои клеточной стенки микроорганизмов, возможность влияния на иные ПСБ, большую устойчивость к плазмидным и хромосомальным в- лактамазам грамположительных и грамотрицательных возбудителей инфекций.

Среди ряда существующих классификаций цефалоспориновых антибиотиков наибольшее распространение получило их подразделение на генерации (поколения), основанное в первую очередь на микробиологических критериях (табл. 2). Важным принципом такого подразделения является возможность классифицировать цефалоспорины по показаниям к применению, причем это не означает, что предыдущая генерация устарела и может быть заменена последующей.

Цефалоспорины 1 поколения обладают высокой активностью против грамположительных кокков (за исключением метициллинрезистентных) и ряда грамотрицательных бактерий- Н.influenzea, Klebsiella pneumoniae, Е.coli, Proteus mirabilis, т.е. являются антибиотиками сравнительно узкого спектра действия, занимая по этому критерию как бы "промежуточное" положение между природными пенициллинами и цефалоспоринами П поколения. К стандартным цефалоспоринам 1 поколения относится цефазо- лин (кефзол) который имеет самые низкие МИК среди антибиотиков этой группы в отношении чувствительных микроорганизмов и наиболее благоприятную фармакокинетику, период полуэлиминации (ТО, 5) составляет 120 мин. Учитывая спектр действия препаратов этого поколения, а также ввиду существующей в настоящее время резистентности у ряда пациентов, их целесообразно рассматривать в качестве базовых антибиотиков для профилактики и лечения инфекций средней тяжести, вызванных внутрибольничными возбудителями.

Цефалоспорины П поколения обладают широким спектром антимикробного действия. Практически не уступая антибиотикам пре- дыдущей группы по влиянию на грамположительных кокки, они значительно превосходят их по активности в отношении грамотрицательных возбудителей. Они эффективны против Moraxella catarrhalis, большинства энтеробактерий, в том числе Proteus Indol+, против Serratia и резистентных к ампициллину Н.1п11иепгае за счет еще более высокой проницаемости сквозь верхние слои клеточной мембраны и повышенной устойчивости к в-лактамазам грамотрицательных бактерий. К ним резистентны энтеро- кокки, синегнойная палочка, некоторые из анаэробов. Без преувеличения можно констатировать, что все представленные в табл.2 цефалоспорины П поколения являются высоко- эффективными антибиотиками, достойными самого широкого применения при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, среднего уха, мочевыводящих путей, костей, кожи и мягких тканей. Вместе с тем, фармакодинамические и фармакокинетические особенности отдельных препаратов определяют их предпочтение в тех или иных клинических ситуациях.

Среди цефалоспоринов П, поколения предназначенных для энтерального применения, оптимальной суммой свойств обладает препарат цефаклор (цеклор). Наличие атома хлора в цефемном ядре обусловило повышение активности цефаклора, причем по спектру противо- микробного действия он превосходит и цефазолин,и ампициллин. Важно подчеркнуть, что цефаклор обладает наивысшим эффектом против Н. influenzае, которая характеризуется нарастающей резистентностью к большинству других антибиотиков (как полагают, за счет образования аномальных ПСБ) и выходит на одно из первых мест среди возбудителей внебольничных пневмоний. Биодоступность цефаклора (95%) – на уровне инъекционных антибиотиков - он незначительно связывается с белками плазмы, что определяет создание его высоких концентраций в различных органах и тканях. Например, его концентрация в слизистой бронхов и в жидкости среднего уха достигает 65% от уровня в плазме, что в несколько раз превышает МИК в отношении пневмококков и гемофи- льной палочки. Цефаклор практически в неизме- ненном виде выводится через почки, и его концентрация в моче в 15-20 раз выше, чем МИК для Е.coll — основного возбудителя инфекций данной локализации. К достоинствам цефаклора следует отнести его безопасность (частота кишечных дисбактериозов не более 3-4%). Препарат выпускается в привлекательной для детей лекарственной форме - в виде клубничного сиропа, что делает цефаклор антибиотиком первого ряда для амбулаторной и клинической практики, в первую очередь в педиатрии.