CBRR4293 (Литература - Другое (книга по генетике)), страница 7

характер и, зачастую, не удается выделить группу ведущих

клинических симптомов. Во-вторых, многие болезни отличаются

высоким уровнем фенотипической гетерогенности, связанной ли-

бо со спецификой мутационных повреждений, либо с различиями

в окружающих условиях и/или в генетическом фоне (см. Главу

IV). Кроме того, многие болезни, вызванные мутациями в раз-

ных генах, могут протекать сходным образом и, основываясь

только на клинических симптомах, трудно провести дифференци-

альную диагностику подобных заболеваний. Поэтому наиболее

обьективная классификация моногенных наследственных болезней

с известными первичными биохимическими дефектами проводится

на основе классификации соответствующих генопродуктов с уче-

том их участия в определенных метаболических циклах.

В данной заключительной главе мы попытаемся проиллюст-

рировать на ряде примеров теоретические положения, изложен-

ные в предыдущих главах. В качестве примеров будут приведены

краткие молекулярно-генетические характеристики некоторых

классов хорошо изученных и достаточно распространенных моно-

генных наследственных болезней. Большинство из этих завболе-

ваний в той или иной мере изучаются в соответствующих науч-

ных центрах России, а их диагностика в медико-генетических

центрах страны проводится не только по клиническим парамет-

рам, но и с обязательным учетом результатов молекулярного

и/или биохимического обследования.

Раздел 10.2. Метаболические дефекты лизосомных фермен-

тов. Болезни накопления.

В качестве примера наиболее полно и всесторонне изучен-

ных заболеваний мы выбрали группу болезней, обусловленных

наследственными дефектами лизосомальных гидролаз. В Табл.

10.1 представлены данные о наследовании и встречаемости ли-

зосомных болезней, хромосомной локализации и структуре соот-

ветствующих генов, кодируемых ими продуктах и идентифициро-

ванных мутантных аллелях. Даны также ссылки на основные ра-

боты по картированию соответствующих генов, их клонированию

и идентификации мажорных (то есть наиболее частых) мутаций.

Таблица составлена по материалам Каталога наследственных бо-

лезней В. МакКьюсика 1994 г.(McKusik, 1994) и дополнена не-

обходимыми литературными данными.

Таблица 10.1 Молекулярно-генетические основы лизосомных болезней

( N) - примечания, представленные в конце таблицы).

---------------------T--------------T-----------------------T------------------------¬

Синдромы 1), номер по¦Встречаемость,¦Типы и количество му- ¦Литература ¦

МакКьюсику; хромосом-¦белок, размеры¦таций 5), мажорные мута¦(локализация и структура¦

ная локализация; ген ¦в аминокисло- ¦ции -в скобках указаны ¦генов,клонирование кДНК,¦

2);размеры 3); экзоны¦тах 4) ¦частоты аллелей у б-ных¦идентификация мутаций). ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

N-ацетил-альфа-D-га- ¦Очень редко 6)¦Миссенс - 2: ¦Wang et al.,1990 ¦

лактозаминидазы деф.;¦ ¦E325K -Шиндлера болезнь¦Desnick, 1991 ¦

Шиндлера;Канзаки б-нь¦Ацетилгалактоз¦R329W - Канзаки болезнь¦ ¦

104170; 22q11; ¦аминидаза,аль-¦ ¦ ¦

NAGA.2; кДНК-2.2 кб ¦фа-N-; 411¦ ¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Ангиокератома Фабри; ¦1 : 40 000 ¦Миссенс -31;делеции (от¦ Bishop et al.,1988 ¦

дистопический липидоз¦ ¦1 н. до неск.экз.) -11;¦ Kornreich et al.,1990 ¦

301500; Xq22; ¦Галактозидаза ¦сплайс.-5 (из них 3 с ¦ Davies et al., 1993 ¦

GLA.50; 12 кб, 7 экз.¦альфа; 429¦дел.экз); инс.,дупл.-3 ¦ Eng et al.,1993 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Аспартилглюкозамину- ¦Более 100 случ¦Миссенс -5; делеции -4;¦Ikonen et al.,1991 ¦

рия, ¦в Финляндии ¦инсерции -2; ¦Ikonen et al.,1992 ¦

208400; 4q23-q27; ¦Аспартилглюкоз¦C163S - мажорная мута- ¦ ¦

AGA.11; ¦аминидаза; 346¦ция в Финляндии (98%) ¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Вольмана б-нь;гиперхо¦Более 70 случ.¦Делеция 72 н.,возникшая¦Anderson et al.,1991 ¦

лестерин-гипертригли-¦ ¦в результате сплайсинго¦Anderson et al.,1994 ¦

церидемия, ¦Лизосомальная ¦вой мутации -обнаружена¦Maslen et al,1993 ¦

278000; 10q24-q25; ¦кислая липаза ¦в 2 случаях;миссенс -2;¦Klima et al.,1993 ¦

LIPA.4; 36 кб;10 экз.¦-A ¦инсерция 1 н. - 1. ¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Галактосиалидоз, ¦Преим.в Японии¦Делеция экз.7 (сплайс.)¦Galjard et al.,1988 ¦

¦Протективный ¦-мажорная у взрослsх в ¦Wiegant et al.,1991 ¦

256540; 20q13.1; ¦белок бета га-¦Японии; миссенс -6; ¦Takano et al.,1991 ¦

PPGB.7; мРНК - 2 кб ¦лактозидазы452¦F412V - в 2 случаях ¦Zhou et al.,1991 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Ганглиозидоз GMI; му-¦Неизвестно ¦Миссенс -10; дуплик.-2;¦Oshima et al.,1988 ¦

кополисахаридоз 1YB, ¦ ¦I51T и R201C-мажорные в¦Noshimoto et al.,1991 ¦

230500; 3p21.33; ¦Галактозидаза ¦в Японии, R482H и W273L¦Suzuki et. al.,1993 ¦

GLB1.12; кДНК - 2кб ¦бета-1; 677¦мажорные в Европе ¦Mosna et al.,1992 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Ганглиозидоз GM2-I, ¦1 : 300 000; у¦Миссенс-34;дел.-8;инс.-¦Proia et al.,1987 ¦

варианты B,B1 и псев-¦евреев 1:3 000¦2;сплайс.-8; Мажорные:у¦Myerowitz et al.,1988 ¦

до AB;Тея-Сакса б-знь¦Гексозаминида-¦евреев-инс.4 н.-70%,спл¦Arpaia et al.,1988 ¦

272800; 15q23-q24; ¦за A, альфа ¦айс.-20%;G269S-взр.-20%¦Navon et al.,1989 ¦

HEXA.52; 35 кб, 14экз¦ 529¦не евреи - R247W - 32% ¦Triggs-Raine et al.,1992¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Ганглиозидоз GM2, тип¦1 : 300 000 ¦Миссенс -5; делеции -2;¦Proia: 1988 ¦

II,Зандхоффа болезнь,¦ ¦инсерции - 2; Мажорные:¦Neote et al.,1990 ¦

268800; 5q13; ¦Гексозаминида-¦16-кб делеция 1-5 экз.-¦Wakamatusi et al.,1992 ¦

HEXB.9; 40 кб, 14экз.¦за B,бета; 556¦27%;делеция 50кб; P417K¦McInnes et al.,1992 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Ганглиозидоз-GM2, AB ¦Очень редко ¦Миссенс -3: C107R; ¦Heng et al.,1993 ¦

вариант, ¦ ¦R169P; C138R (1 пациент¦Schroder et al.,1993 ¦

272750; q31.3-q33.1;¦GM2-активатор-¦гомозиготен) ¦ ¦

GM2A.3; ¦ный белок; 193¦ ¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Гоше болезнь; глико- ¦1:600 у евреев¦Миссенс -30;инс.-1;деле¦Sorge et al.,1985 ¦

сфинголипидоз, ¦изол. в Швеции¦ции-3;сплайс.-1; Мажор-¦Sorge et al.,1987 ¦

230800; 1q21; ¦Глюкоцеребро- ¦ные (98%):N370S, L444P,¦Beutler et al.,1992 ¦

GBA.36; ¦зидаза; 644¦R463C,84insG;IVS2+1 G-A¦Horowitz et al.,1994 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Лейкодистрофия глобо-¦1 : 50 000 в ¦Нонсенс мутация:E369TER¦Zlotogora et al.,1990 ¦

ид-клеточная, Краббе,¦Швеции ¦ ¦Sakai et al.,1994 ¦

245200; 14q21-q31; ¦Галактозилцера¦ ¦ ¦

GALC.1; кДНК -3.78 кб¦мидаза 669¦ ¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Лейкодистрофия ¦1 : 100 000 ¦Миссенс -7; делеции -2;¦Stein et al.,1989 ¦

метахроматическая, ¦ ¦сплайс. -2; регулят. -1¦Polten et al.,1991 ¦

250100; 22q13.31-qter¦Арилсульфатаза¦Мажорные:P426L и сплайс¦ ¦

ARSA.12; 8 экз¦A 507¦2 -70%, регулят. - 1-2%¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Лейкодистрофия мета- ¦Редко ¦Миссенс -4: T23I,T216I,¦Rorman et al.,1992 ¦

хроматическая, SAP1 ¦ ¦C241S,F385C; ¦Wenger et al.,1989 ¦

деф.; Гоше б-нь, ¦ ¦инсерция 33 н. -1; ¦ ¦

176801; 10q21-q22; ¦Просапозин ¦регуляторная мутация в ¦ ¦

PSAP.6; 20 кб, 13экз.¦ 511¦инициирующем кодоне -1 ¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Лизосомальной кислой ¦ ¦ ¦Pohlmann et al.,1988 ¦

фосфатазы деф., ¦Кислая фосфата¦ ¦ ¦

171650; 11p12-p11; ¦за 2, лизосом-¦ ¦ ¦

ACP2.; кДНК-2.1 кб ¦ная 423¦ ¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Липидоз сфингомиелино¦Редко ¦Миссенс - 8; делеции -3¦Quintern et al.,1989 ¦

вый;Ниманна-Пика бо- ¦ ¦Мажорные:тип A евреи: ¦Levran et al.,1991 ¦

лезнь,тип A/B, ¦ ¦R496L,L302P,дел.1н.P330¦Schuchman et al.,1992 ¦

257200; 11p15.4-p15.1¦Сфингомиелина-¦в комплексе 65%; тип B ¦Suchi et al.,1992 ¦ ¦

SMPD1.11; ¦за 629¦Сев.Африка R608del->80%¦Takahashi et al.,1992 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Ниманна-Пика болезнь,¦Очень редко ¦ ¦Carstea et al.,1993 ¦

тип C, ¦ ¦ ¦Kurimasa et al,1993 ¦

257220; 18p; ¦ ¦ ¦ ¦

NPC.; ¦ ¦ ¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Ниманна-Пика болезнь,¦Очень редко ¦ ¦Winsor et al.,1978 ¦

тип D, ¦ ¦ ¦ ¦

257250; ¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Маннозидоз, альфа B, ¦50-100 случаев¦ ¦Kaneda et al.,1987 ¦

лизосомальный, ¦Лизосомальная ¦ ¦ ¦

248500; 19p13.2-q12;¦альфа-D-манно-¦ ¦ ¦

MANB.; ¦зидаза B ¦ ¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Маннозидоз, бета, ¦Очень редко ¦ ¦Lundin,1987 ¦

¦Лизосомальная ¦ ¦ ¦

248510; chr.4?; ¦бета маннози- ¦ ¦ ¦

MANB1.; ¦даза ¦ ¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

MASA синдром (сложная¦Редко ¦ ¦Schrander-Stumpel ¦

спастическая парапле-¦ ¦ ¦et al.,1990 ¦ ¦

гия), 303350; Xq28; ¦Маннозосвязыва¦ ¦Rosenthal et al.,1992 ¦

MASA.; ¦ющий лектин248¦ ¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Мукополисахаридоз 1; ¦1:100 000, ¦Нонсенс -4; миссенс -3;¦Scott et al.,1991 ¦

Гурлера синдром;Шейе,¦1:600 000-Шейе¦сплайс. -1; дел. 1н. -1¦Scott et al.,1992 ¦

252800; 4p16.3; ¦Альфа-L-идуро-¦Мажорные: W402X (31%), ¦Moskowitz et al.,1993 ¦

IDUA.9; 19 кб, 14экз.¦нидаза 653¦Q70X (15%), P533R (3%) ¦Scott et al.,1993 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Мукополисахаридоз II;¦1:70 000 в Из-¦20% -крупные делеции,из¦Wilson et al.,1990 ¦

Хантера синдром, ¦раиле ¦них 4,5 % -всего гена; ¦Bunge et al.,1993 ¦

309900; Xq28; ¦Идуронат-2- ¦делеции 1-3н-7;миссенс-¦Flomen et al.,1993 ¦

IDS.29; 24 кб, 9 экз.¦сульфатаза 550¦13;нонсенс -4;сплайс.-5¦Hopwood et al.,1993 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Мукополисахаридоз ¦1 : 24 000 в ¦ ¦Kresse et al.,1971 ¦

IIIA,Санфилиппо синд-¦Нидерландах ¦ ¦ ¦

ром A, 252900; ¦(все типы A-D)¦ ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Мукополисахаридоз ¦Наиболее часто¦ ¦Pande et al.,1992 ¦

IIIB,Санфилиппо синд-¦на юге Европы ¦ ¦ ¦

ром B, 252920;Chr.17?¦ ¦ ¦ ¦

¦ ¦ ¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Мукополисахаридоз III¦Редко ¦ ¦Zaremba et al.,1992 ¦

C, Санфилиппо синдром¦ ¦ ¦ ¦

C, 252930;Chr.14 или ¦ ¦ ¦ ¦

21?; ¦ ¦ ¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Мукополисахаридоз III¦Редко ¦ ¦Robertson et al.,1988a ¦

Санфилиппо синдром D,¦N-ацитил-глюко¦ ¦Robertson et al.,1988b ¦

252940; 12q14; ¦зоамин-6-суль ¦ ¦ ¦

GNS.; ¦фатаза 552¦ ¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Мукополисахаридоз IYA¦1 : 300 000 ¦Миссенс - 3: N204K, ¦Tomatsu et al.,1991 ¦

Моркио синдром, ¦ ¦A138V, R386C; ¦Tomatsu et al.,1992 ¦

253000; 16q24.3; ¦Галактозамин-6¦делеция 2 н. - 1 ¦Masuno et al.,1993 ¦

GALNS.4; ¦сульфатаза 522¦ ¦ ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Мукополисахаридоз YI;¦Редко ¦Миссенс - 4: C137V, ¦Litjens et al., 1989 ¦

Марото-Лами синдром, ¦ ¦C117R, L236P, C405Y; ¦Schuchman et al.,1990 ¦

253200; 5q11-q13; ¦Арилсульфатаза¦делеция 1н. - 1 ¦Jin et al.,1992 ¦

ARSB.5; ¦B 533¦ ¦Litjens et al., 1992 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+

Мукополисахаридоз YII¦Очень редко ¦Миссенс - 5: A619V, ¦Guise et al.,1985 ¦

Слая синдром, ¦ ¦R382C, R216W, R354W, ¦Oshima et al., 1987 ¦

253220, 7q21.11; ¦Бета-глюкуро- ¦R611W ¦Miller et al.,1990 ¦

GUSB.5; 21 кб, 12экз.¦нидаза 651¦ ¦Tomatsu et al.,1991 ¦

---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+