BIOLOGY (Генетика и проблемы человека), страница 4

Все хромосомные болезни по этому признаку можно разделить на две большие группы: вызванные изменением числа хромосом при сохранении структуры последних (геномные мутации) и обуслов­ленные изменением структуры хромосомы (хромосомные мутации). У человека описаны все известные виды мутаций обоих типов.

Численные нарушения могут состоять в изменении плоидности хромосомного набора и в отклонении числа хромосом от диплоидного по каждой их паре в сторону уменьшения (моносомия) или увеличения (полисемия). Геномные мутации по отдельным хромосо­мам многочисленны, они составляют основную массу хромосомных болезней. Полные моносомии наблюдаются по Х-хромосоме, приводя к развитию синдрома Шэрешевского-Тернера.

Этот синдром развивается при полной Х-моносомии, когда все клетки или их большинство имеют хромосомный набор. К Клиническими проявлениями этого синдрома являются отсутствие у женщин обычных вторичных половых признаков, низкий рост, сбли­женные соски, нарушения скелета, бесплодие, разнообразные по­роки внутренних органов.

Наиболее полно изучена трисомия по 21-ой хромосоме или, как ее еще называют, болезнь Дауна. Эта аномалия, названная так по имени врача, впервые описавшего ее в 1866 году, вызыва­ется не расхождением хромосом.

К числу ее симптомов от­носятся задержка умственного развития, пониженная сопротивляе­мость болезням, врожденные сердечные аномалии, короткое коре­настое туловище и толстая шея, а также характерные складки ко­жи над внутренними углами глаз, что создает внешнее сходство с представителями монголоидной расы. Синдром Дауна и другие сходные аномалии чаще встречаются у детей, рожденных немолоды­ми женщинами. Точная причина этого неизвестна, но, по-видимо­му, она как-то связана с возрастом яйцеклеток матери. Число Х-хромосом у индивида может доходить до 5 с сохранением его жизнеспособности.

Структурные перестройки хромосом, какого бы вида они ни были, вызывают нарушения развития организма вследствие или не­достатка части материала по данной хромосоме (частичная моносомия) или его избытка (частичная трисомия).

Как пример можно привести Х-полисомию при отсутствии У-хромосомы. Такие организмы имеют хромосомный набор 47,XXX и хотя внешне женщины выглядят нормально и они плодовиты, но у них отмечается умственная отсталость.

При синдроме Клайнфельтера (47,ХХУ) мужчина обладает не­которыми вторичными женскими подовыми признаками, бесплоден, яички слабо развиты, волос на лице мало, иногда развиваются молочные железы, обычно низкий уровень умственного развития.

При хромосомном наборе 47.ХУУ мужчины имеют высокий рост, различный уровень умственного развития, иногда обладают психо­патическими чертами или проявляют склонность к мелким правона­рушениям.

Генные болезни делятся на две большие группы: болезни с выясненным первичным биохимическим дефектом и болезни с невы­ясненным первичным биохимическим дефектом. К первой группе принадлежат наследственные болезни обмена веществ, биосинтеза белка, ферментов.

Примером наследственных дефектов обмена углеводов явля­ется галактоземия. Одним из путей обмена моносахаридов в орга­низме является превращение 0-галактозы, которая поступает в организм с пищей (образуется в кишечнике при ферментивном гид­ролизе пищевой лактозы), в 0"глюкозу. Процесс превращения состоит из нескольких этапов и может прерваться при недоста­точности фермента галактоэо-1-фосфатуридилтрансфераэы. Чаще всего мутация ведет к недостаточной активности фермента (10-12% нормального уровня). Биохимический патогенез болезни включает накопление галактозы в разных тканях и в крови, что ведет к нарушению использования глюкозы в печени, почках и го­ловном мозгу. Галактоземия встречается среди новорожденных с частотой 1 на 35-150 тыс. рождений. Заболевание развивается после рождения при вскармливании младенца, поскольку с молоком поступает лактоза - источник неметаболируемой галактозы. В ре­зультате у ребенка возникают рвота и понос, приводящие к обез­воживанию организма, и постепенное развитие умственной отста­лости на фоне общей дистрофии. Если с помощью соответствующей диеты, в которой предусмотрено полное исключение молочного са­хара, ребенок поправляется, в дальнейшем с возрастом появляет­ся второй метаболический путь превращения галактозы в глюко­зу - при участии фермента уридилтрансфераэы.

Наследственные аминоацидопатии (наследственные дефекты обмена аминокислот) составляют самую большую группу наследственных дефектов обмена. К началу 1985 года их список насчитывал около 60 различных нозологических единиц, и хотя каждая из них встречается редко (1:20000 - 1:100000 новорож­денных) , в сумме они составляют значительную часть наследст­венных дефектов обмена.

Фенилкетонурия. Клинически эта болезнь была впервые описана в 1934 году, однако лишь спустя 19 лет было установле­но, что этот наследственный дефект связан с недостаточностью фенилаланин-4-гидроксилаэы. В норме избыток фенилаланина, поступившего с пищей и не использованного для синтеза белка, с помощью указанного фермента превращается в тирозин. У больных фенилкетонурии эта аминокислота накапливается в крови. Повыше­ние уровня содержания фенилаланина само по себе не опасно, но оно стимулирует необычные реакции, в результате которых в ор­ганизме накапливается кетопроизводные фенилаланина. Они и вы­зывают повреждения нервной ткани у новорожденных и развитие умственной отсталости в дальнейшем. Поэтому если вовремя обна­ружить наличие этой болезни и исключить из пищи фенилаланин, ребенок будет развиваться нормально. Существует несколько ме­тодов диагностики фенилкетонурии. Наибольшее распространение получили микробиологические тесты.

Витамины выполняют роль кофакторов, простетических групп, многих ферментов. Недостаточное поступление их с пищей резко снижает активность соответствующих обменных процессов. Возни­кающие при этом заболевания называют авитаминозом и легко ле­чат с помощью введения в организм недостающих витаминов. Одна­ко существуют витаминонезависимые авитаминозы, при которых та­кие меры не оказывают эффекта. Причины таких заболеваний, а они, как правило, являются наследственными, были раскрыты после тщательного изучения метаболизма витаминов. Прежде чем выступить в качестве кофермента, витамин специальными транспортными белками должен быть извлечен из кишечника и пе­реправлен в кровяное русло. Там он подвергается ферментативной модификации и только потом может связаться с апоферментом (если его структура не изменена), превратив его в активный фермент. Каждый из генов, кодирующих белки, ответственные за эти превращения, может быть инактивирован соответствующей му­тацией. Эти генетические нарушения порождают заболевания, для лечения которых необходимо вводить в организм готовые коферменты. Разработка методов лечения должна базироваться на точ­ном знании путей метаболизма данного витамина. Самая трудная ситуация возникает при поражении апофермента. Сейчас нет эф­фективных способов, позволяющих справиться с такой патологией.

Примером наследственных дефектов циркулирующих белков яв­ляется серповидно-клеточная анемия. Белковая часть любых гемоглобинов (НЬ) человека состоит из двух цепей глобина, причем каждый построен из двух полипептидных цепей. Гемоглобин чело­века построен из двух альфа- и двух бетацепей. При серповидно-клеточной анемии валин в бета-положении заменяется на глуталиновую кислоту. Эта замена обуславливает пониженную раство­римость гемоглобина. Гетерозиготные носители НЬS в обычных условиях клинически здоровы, т. к. в крови содержится и нормальный HbA; аномалия начинает проявлять себя лишь в условиях пониженного давления (в горах). У гомозигот с ранних лет раз­вивается характерная картина хронической анемии с расстройст­вами кровообращения и тромбозами. Гемоглобин HbS часто обнару­живается у населения регионов, где распространена малярия, так как он является нечувствительным к малярийному плазмодию.

Примером наследственной болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом является ахондроплазия. Она представля­ет собой пример наследственной болезни с твердо установленным доминантным типом наследования. Однако из-за резко сниженной способности больных иметь потомство практически в 80-95% слу­чаев это заболевание связано с новыми возникающими мутациями.

Ахондроплаэия - одна из наследственных болезней костной системы клиническая картина ее обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани, главным образом в эпифизах трубча­тых костей и основания черепа. О биохимической природе этой болезни ничего не известно, если не считать сведений о различ­ных отклонениях в активности ряда ферментов, значение которых остается пока невыясненным.

Патология роста указанных костей определяет характерную клиническую картину, полностью вырешенную у больных в половоз­релом возрасте: 1) низкий рост (обычно до 120 см) при сохране­нии нормальной длины туловища; 2) макроцефалия, бугристая моз­говая часть черепа и характерное лицо; 3) резкое укорочение верхних и нижних конечностей, особенно за счет бедренной и плечевой кости, с их деформацией и утолщением.

К мультифакториальным, или болезням с наследственным предрасположением относится шизофрения. Она занимает среди эн­догенных функциональных психозов ведущее место по частоте (бо­лее 1%). Семейный характер заболеваемости шизофренией и учас­тие наследственных факторов в ее этиологии давно не вызывает сомнений, однако, как и для других болезней с наследственным предрасположением, генетическая природа предрасположения оста­ется до конца не расшифрованной. В последние годы генетические закономерности шизофрении активно изучались советскими иссле­дователями под руководством М. Е. Вартаняна, и эти исследования продолжаются и поныне.

Как уже подчеркивалось, по мере развития медицины нас­ледственные заболевания составляют все большую долю в общей патологии человека. Большинство наследственных болезней имеет хроническое течение, вследствие чего повторная обращаемость таких больных высока. В то же время, как показывает анализ контингента больных, наследственные формы диагностируются не всегда даже в клинических условиях. В определенной степени это понятно, поскольку диагностика наследственной патологии - это очень сложный и трудоемкий процесс.

Трудности диагностики обусловлены прежде всего тем, что нозологические формы наследственных болезней очень многообраз­ны (около 2000) и каждая из них характеризуется большим разно­образием клинической картины. Так, в группе нервных болезней известно более 200 наследственных форм, а в дерматологии их более 250. Некоторые формы встречаются крайне редко, и врач в своей практике может не встретиться с ними. Поэтому он должен знать основные принципы, которые помогут ему заподозрить не­часто встречающиеся наследственные заболевания, а после допол­нительных консультаций и обследований поставить точный диаг­ноз.

Диагностика наследственных болезней основывается на дан­ных клинического, параклинического и специального генетическо­го обследования.

При общем клиническом обследовании любого больного поста­новка диагноза должна завершиться одним из трех заключений:

1. четко поставлен диагноз ненаследственного заболевания;

2. че­тко поставлен диагноз наследственного заболевания;

3. имеется подозрение, что основная или сопутствующая болезнь является наследственной.

Первые два заключения составляют подавляющую часть при обследовании больных. Третье заключение, как правило, требует применения специальных дополнительных методов обследо­вания, которые определяются врачом-генетиком.

Полного клинического обследования, включая параклиническое, обычно достаточно для диагностики такого наследствен­ного заболевания, как ахондроплаэия.

В тех случаях, когда диагноз больному не поставлен и не­обходимо уточнить его, особенно при подозрении на наследствен­ную патологию, используют следующие специальные методы:

1. Подробное клинико-генеалогическое обследование прово­дится во всех случаях, когда при первичном клиническом осмотре возникает подозрение на наследственное заболевание. Здесь следует подчеркнуть, что речь идет о подробном обследовании чле­нов семьи. Это обследование заканчивается генетическим анали­зом его результатов.

2. Цитогенетическое исследование может проводиться у ро­дителей, иногда у других родственников и плода. Хромосомный набор изучается при подозрении на хромосомную болезнь для уточнения диагноза. Большую роль цитогенетического анализа составляет пренатальная диагностика.

3. Биохимические методы широко применяются в тех случаях, когда имеется подозрение на наследственные болезни обмена ве­ществ, на те формы наследственных болезней, при которых точно установлены дефект первичного генного продукта или патогенети­ческое звено развития заболевания.

4. Иммуногенетические методы применяют для обследования пациентов и их родственников при подозрении на иммунодефецитные заболевания, при подозрении на антигенную несовместимость матери и плода, при установлении истинного родительства в слу­чаях медико-генетического консультирования или для определения наследственного предрасположения к болезням.

5. Цитологические методы применяются для диагностики пока еще небольшой группы наследственных болезней, хотя возможности их достаточно велики. Клетки от больных можно исследовать не­посредственно или после культивирования цитохимическими, ради­оавтографическими и другими методами.

6. Метод сцепления генов применяется в тех случаях, когда в родословной имеется случай заболевания и надо решить вопрос, унаследовал ли пациент мутантный ген. Это необходимо знать в случаях стертой картины заболевания или позднего его проявле­ния.

Длительное время диагноз наследственной болезни оставался как приговор обреченности больному и его семье. Несмотря на успешную расшифровку формальной генетики многих наследственных заболеваний, лечение их оставалось лишь симптоматическим. Впервые С. Н. Давиденков еще в 30-х годах указал на ошибочность точки зрения о неизлечимости наследственных болезней. Он исхо­дит из признания роли факторов внешней среды в проявлении нас­ледственной патологии. Однако отсутствие сведений о патогене­тических механизмах развития заболеваний в тот период ограни­чивало возможности разработки методов, и все попытки, несмотря на правильные теоретические установки, оставались длительное время эмпирическими. В настоящее время благодаря успехам гене­тики в целом (всех ее разделов) и существенному прогрессу теоретической и клинической медицины можно утверждать, что уже многие наследственные болезни успешно лечатся. Общие подходы к лечению наследственных болезней остаются теми же, что и подхо­ды к лечению болезней другого происхождения. Тут можно выде­лить три подхода: симптоматическое, патогеническое, этиологи­ческое.

Симптоматическое лечение применяют при всех наследствен­ных болезнях, даже и там, где имеются методы патогенической терапии. Для многих форм патологии симптоматическое лечение является единственным.

Лекарственная симптоматическая терапия - наиболее часто используемый прием, разнообразный в зависимости от форм нас­ледственных болезней: применение анальгина при наследственных формах мигрени, специфических транквилизаторов при психических заболеваниях, пилокарпина при глаукоме, специальных мазей при кожных болезнях и т. д. Успехи этого раздела терапии связаны с прогрессом фармакологии, обеспечивающей все более широкий вы­бор лекарств. О другой стороны, расшифровка патогенеза каждой болезни позволяет понять причину возникновения симптомов, а на этой основе лекарственная коррекция симптомов становится более тонкой. В качестве примера можно привести симптоматическое ле­чение муковисцидоза.