Martin & Sloan предложили три критерия для оценки LSD-подобных средств: (1) субъективные эффекты и нейрофизиологическое действие, (2) перекрестная толерантность и (3) отношение к селективным антагонистам. Учитывая эти критерии, все средства, изменяющие восприятие, можно разделить на пять категорий:

1. LSD-подобные: LSD, мескалин, псилоцибин, псилоцин;

2. Вероятно LSD-подобные: DMA, DOM, триптамин, DMT, многочисленные производные лизергиновой кислоты;

3. Вероятно LSD-подобные, но обладающие и другими свойствами: 3,4-метилендиоксиамфетамин (MDA), 5-метокси-3,4-метилендиоксиамфетамин (MMDA), 3,4-метилендиоксиметамфетамин (MDMA);

4. Вероятно неLSD-подобные: диэтиламид D-2-лизергиновой кислоты (BOL), 5-гидрокситриптофан (5-HTP);

5. НеLSD-подобные: амфетамин,  -фенэтиламин (PEA), 2,5-диметокси-4-этиламфетамин (DOET), буфотенин, L-LSD, скополамин,  ⁹-THC.

Также имеется ещё целый ряд средств, вызывающих изменение восприятия, но они значительно отличаются от перечисленных выше и поэтому традиционно рассматриваются отдельно (такие, как PCP, кетамин, некоторые агонисты-антагонисты/парциальные агонисты опиоидных рецепторов, закись азота).

Клиническая классификация, основанная на временных параметрах действия психоделиков, выглядит следующим образом:

• Средства ультракороткого действия - эффект наступает менее, чем через 1 минуту, достигает максимума через 5 минут и длится не более 30 минут. В качестве примера рассматривается внутривенное введение DMT.

• Психоделики короткого действия - наступление эффекта происходит через 5-15 минут, он достигает максимума в течение 15-60 минут, а общая продолжительность действия составляет в среднем 1-2 часа (DMT внутримышечно).

• Психоделики средней продолжительности действия - псилоцибин per os - эффект наступает в течение 15-30 минут, достигает максимума через 1-3 часа с общей продолжительностью действия до 6 часов.

• Средства длительного действия - действуют через 30-90 минут с максимумом через 3-5 часов, действие заканчивается через 8-12 часов - LSD или мескалин per os.

• Средства ультрадлительного действия представлены плохо охарактеризованным алкалоидом ибогаином; продолжительность его действия достигает 24 часов.

Б
азисная нейрофармакология и механизм действия

Рис. 2. Химическая структура широко используемых галлюциногенов и их аналога серотонина

Почти одновременное открытие серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ) и LSD несомненно оказало влияние на то, что именно этому нейромедиатору уделялось большое внимание в объяснении эффекта психоделиков и механизма их действия.

Антагонистическое с 5-НТ действие LSD впервые выявили Gaddum & Hameed (1954) и Woolley & Shaw (1954). Вскоре после этого, Freedman & Giarman (1961) начали серию экспериментов по исследованию основных биохимических изменений в мозге грызунов вслед за введением LSD. Они обнаружили небольшое повышение концентрации серотонина в мозге сразу же после введения очень малых доз LSD; последующие исследования показали, что снижение концентрации 5-гидроксииндолилуксусной кислоты (5-HIAA) сопровождается небольшим подъемом уровня 5-НТ. Хотя биохимические эффекты напоминают действие небольших доз ингибиторов МАО, не было описано прямого ингибирующего влияния LSD на моноаминоксидазы. Этот эффект обычно интерпретируется как указывающий на временное снижение скорости инактивации серотонина, что также можно наблюдать при действии других психоактивных препаратов. В сходных исследованиях, проводимых Costa, было обнаружено, что длительная инфузия несколько больших доз LSD приводила к отчетливому снижению уровня метаболизма серотонина в мозге.

Aghajanian & Sheard сообщили, что электрическая стимуляция ядер шва избирательно усиливает метаболизм 5-НТ в 5-HIAA. Это означает, что электрическая активность серотонинергических нейронов прямо сказывается на метаболизме аминов. Впоследствии эти же авторы показали, что во время парентерального введения LSD активность нейронов ядер шва заметно снижается. Таким образом, введение LSD приводит к уменьшению активности серотонинергических нейронов ядер шва и снижению метаболической инактивации 5-НТ.

Как сейчас известно, LSD и другие психоделики угнетают активность нейронов ядер шва, действуя на рецепторы, через которые осуществляется латеральное торможение посредством аксональных коллатералей и дендро-дендритических взаимодействий; они относятся к 5-НТ_1А-подтипу серотониновых рецепторов. 5-НТ_1А рецепторы локализуются как пресинаптически на клеточных телах и дендритах нейронов nuclei raphe (соматодендритические ауторецепторы), так и постсинаптически в гиппокампе, неокортексе, в нескольких ядрах миндалины и гипоталамусе. 5-НТ_1А рецепторы сопряжены с G_i-белком, снижают образование сАМР. Стимуляция их приводит к усилению входа К⁺ в клетку и гиперполяризации мембраны. Таким образом, пресинаптические 5-НТ_1А рецепторы являются ингибирующими ауторецепторами. Между пресинаптическими и постсинаптическими 5-НТ_1А рецепторами существует важное различие: действие LSD на ауторецепторы является полным агонистическим, тогда как на постсинаптические 5-НТ_1А рецепторы - парциальным агонистическим (т.е. LSD является "блокатором" постсинаптических 5-НТ_1А рецепторов, так как парциальные агонисты являются антагонистами полных агонистов). Таким образом, LSD, снижая эфферентную активность нейронов ядер шва (преимущественно, raphe medianus), оказывает дезингибирующее влияние на структуры мезолимбической и мезокортикальной систем.

Aghajanian при исследовании действия психоделических препаратов показал, что стимуляция любой из сенсорных систем приводит к повышению активности locus coeruleus; это действие значительно усиливается при введении животным LSD или мескалина. Хотя психоделические средства повышают активность locus coeruleus в ответ на сенсорную стимуляцию, они не вызывают усиления спонтанной активности нейронов при отсутствии такой стимуляции. Более того, прямое введение LSD или мескалина в locus coeruleus не вызывало никакого эффекта. Следовательно, действие психоделиков на голубоватое место непрямое. Вероятно, LSD, "выключая" ингибирующее влияние серотонинергических нейронов ядер шва на волокна, по которым сенсорные импульсы достигают locus coeruleus, усиливает входящий возбуждающий поток.

Представленные в таком виде наблюдения Aghajanian легко объясняют явление синестезии. Так как locus coeruleus интегрирует все виды сенсорной информации, его стимуляция в таком виде может приводить к перекрещиванию импульсов разной модальности.

Однако, как показал Freedman, только этим нельзя объяснить фармакологическое и психоделическое действие LSD и подобных ему веществ, так как у животных с разрушенными ядрами шва не наблюдалось изменений поведения, сходных с LSD-индуцированными. А при введении таким животным LSD, наблюдалось развитие типичной картины интоксикации. Многие считают, что основной мишенью для психоделиков являются 5-НТ_2А/2С рецепторы. Все вещества этой группы, несмотря на разную химическую структуру (индолалкиламины и  -фенилэтиламины), являются мощными агонистами этого подтипа серотониновых рецепторов; кроме того, аффинность индоламинов и фенилэтиламинов к 5-НТ_2А/2С рецепторам у человека четко коррелирует с их психоделической активностью. В пользу этого также свидетельствует тот факт, что ципрогептадин и ритансерин, 5-НТ_2А/2С-антагонисты, устраняют субъективные эффекты психоделиков, так же, как и нейролептики с выраженной 5-НТ_2А/2С-блокирующей активностью.

5-НТ_2А/2С рецепторы локализованы постсинаптически: 5-НТ_2А рецепторы преобладают в миндалине, в коре поясной извилины, зрительных буграх и в ограде; 5-НТ_2С рецепторы представлены преимущественно в гиппокампе, бледном шаре и в черной субстанции. Этот подтип серотониновых рецепторов связан с G_q-белком - их стимуляция приводит к активации протеинкиназы С с последующим высвобождением из внутриклеточных депо Са²⁺. Таким образом, 5-НТ_2А/2С рецепторы являются возбуждающими.

В последние годы были открыты еще несколько типов серотониновых рецепторов: 5-ht₅, 5-ht₆ и 5-ht₇. Наибольшая аффинность к этим рецепторам выявлена для LSD. Возможно, дальнейшие исследования этих рецепторов несколько прояснят картину.

Психоделики являются агонистами постсинаптических дофаминовых рецепторов, а DMT вызывает высвобождение дофамина из пресинаптических окончаний. Несмотря на то, что хлорпромазин/аминазин ранее рассматривался как "специфический антидот", как выяснилось, он может усиливать эффекты психоделиков при введении в период острой интоксикации. Предварительный курс введения галоперидола в некоторых случаях вызывал усиление нейроэндокринных и субъективных эффектов DMT. Таким образом, конечный результат действия психоделиков на дофаминергическую систему зависит от аффинности агента к D-рецепторам. Имеются данные о том, что повышение уровня дофамина в мозге при введение психоделиков опосредуется через серотонинергическую систему.

Также есть сообщения о влиянии психоделиков на адренергическую и холинергическую системы головного мозга, однако большого значения им не придается; в этой области требуются дальнейшие исследования.

Взаимодействие

Предварительное длительное ингибирование МАО редуцирует действие психоделиков; это объясняется down-регуляцией 5-НТ_2А/2С рецепторов. Такое же действие оказывают антидепресанты-ингибиторы uptake I (амитриптилин, имипрамин). Резерпин, наоборот, усиливает действие психоделиков, истощая запас медиатора в окончаниях серотонинергических нейронов и, таким образом, приводя к up-регуляции рецепторов.

Основным путем инактивации психоделиков-аминов является моноаминоксидазный. Одновременный прием аминных психоделиков (например, DMT) с обратимыми ингибиторами MAO (моклобемид или  - карболины, гармин и гармалин, содержащиеся в Banisteriopsis caapi и входящие в состав напитка айахуаски) позволяет увеличить продолжительность действия и избежать инактивации периферическими моноаминоксидазами.

Толерантность

Ещё на ранних стадиях клинического использования LSD было выявлено быстрое развитие толерантности к его эффектам. При лечении больных шизофренией толерантность выявлялась после второго введения и развивалась полностью после третьего; чувствительность возобновлялась через 4-6 дней абстиненции. Интересно, что тахифилаксия развивается только по отношению к субъективным эффектам, тогда как толерантность к действию на сердечно-сосудистую систему менее выражена. Перекрестная толерантность была выявлена между LSD, этиламидом лизергиновой кислоты (LAE), D-2-бромолизергидом (D-2-Br-LSD) и другими производными лизергиновой кислоты. Также проводились исследования, показавшие перекрестную толерантность к (1) мескалину у пациентов, толерантных к действию LSD, и к (2) LSD, у пациентов с развившейся толерантностью к мескалину. Такие же данные были получены для LSD и псилоцибина. В экспериментах на собаках выявлена перекрёстная толерантность к LSD и многим триптаминам. Тем не менее, DMT почти не приводит к развитию перекрёстной толерантности к LSD, вероятно, из-за очень короткой продолжительности действия. Развития перекрёстной толерантности не наблюдалось между LSD и амфетаминами или между LSD-подобными галлюциногенами и скополамином, PCP и  ⁹-THC. Феномен перекрёстной толерантности является подтверждением того, что все психоделики действуют на одни и те же сайты ЦНС.

Механизм этого феномена в настоящее время объясняется down-регуляцией 5-НТ_2А/2С рецепторов. Именно поэтому не развивается перекрёстная толерантность между LSD-подобными галлюциногенами (психоделиками) и скополамином, атропином (блокируют ACh-рецепторы), PCP, кетамином (неконкурентные антагонисты NMDA-рецепторов) и  ⁹-THC (в последнее время обнаружены специальные рецепторы и эндогенные лиганды).

Зависимость

По поводу зависимости, вызываемой галлюциногенами существует два основных, противоположных по сути мнения: либо представители данной группы веществ вызывают феномен зависимости, либо нет; соответственно отечественной и западной наркологической школ. Хотя многие отечественные авторы разделяют точку зрения своих зарубежных коллег. В частности А. Крутский в своей работе "Психоделики сегодня" отмечает: "Психоделики не вызывают развития физической зависимости (наркогенный потенциал равен нулю); феноменов отмены после прекращения приема также не наблюдается. Однако психическая зависимость у некоторых индивидов может быть выражена значительно. Многие используют психоделики по несколько сот раз; для этого существует много мотиваций: для получения религиозного переживания, экстаза; приобретения глубокого понимания; для творческого вдохновения; или просто для наслаждения изменённым состоянием сознания в сочетании с искажением восприятия".

Другие разделяют совершенно противоположное мнение. Вот что пишется в пособии для врачей психиатров-наркологов по злоупотреблению кетамином у несовершеннолетних, изданном в НИИ Наркологии при МЗ РФ (Москва, 1998г.): " Возможность формирования химической зависимости от кетамина до последнего времени разделялась не всеми авторами. Широко распространенная точка зрения, согласно которой галлюциногены вызывают умеренную "психическую зависимость" без признаков "физической", опровергнута российской наркологической школой, что подтверждается имеющимися у нас наблюдениями".

По мнению современных американских авторов (Г.И. Каплан, Б.Дж. Сэдок): Психоделические препараты обычно не применяются в течение длительного времени, и хотя психологическая зависимость появляется иногда, она представляет собой редкое явление, поскольку ощущения после потребления LSD каждый раз разные, а эйфория наступает редко. Толерантность к этим веществам развивается быстро, но она также и быстро исчезает—через 2 или 3 дня. Отчетливые данные о значительных изменениях личности или хронических психозах, вызванных длительным употреблением LSD, у лиц, не имеющих предрасположенности к этому по другим причинам, отсутствуют. Однако, по-видимому, некоторые наркоманы, сильно злоупотребляющие психоделическими веществами, испытывают хроническую тревогу, депрессию или страдают чувством неполноценности. В этом случае наркомания является скорее симптомом болезни, чем центральной проблемой.

Упорно возникает вопрос о том, обусловливают ли галлюциногены генетические повреждения и врожденные поражения. Имеются данные, что LSD не вызывает хромосомных повреждений в репродуктивных клетках, которые могли бы обусловить врожденные дефекты; это же справедливо и для психоделиков в той мере, как удалось проверить. Нет также данных, свидетельствующих о тератогенности этих веществ при нормальных дозах; Тем не менее все эти вещества не следует принимать во время беременности, если это возможно, особенно на ранних стадиях, когда зародыш наиболее чувствителен.

Токсичность и побочные эффекты

LSD - наиболее мощный из всех известных психоактивных препаратов. В чрезвычайно малых дозах, начиная от 10-20 микрограмм, он может вызвать достаточно глубокие и разнообразные изменения; обычная доза составляет 25 - 100 мкг (средняя - 1 мкг/кг) для перорального применения. Эффект наступает через 30 - 90 минут (при парентеральном введении эффект наступает значительно быстрее) и длится, как правило, 5 - 12 часов. Однако переходящие изменения психики могут сохраняться до нескольких дней. LSD оказался приблизительно в 4000 раз активнее мескалина и в 100 раз активнее открытого позднее псилоцибина. LD₅₀ составляет 46, 16.5 и 0.3 мг/кг внутривенно для мышей, крыс и кроликов, соответственно; что в несколько десятков тысяч раз превышает среднюю эффективную дозу. Безусловно, это делает LSD одним из самых безопасных препаратов в отношении токсичности.

Не имеется сообщений о смерти людей благодаря прямому эффекту LSD и других психоделиков, хотя летальные случаи и суицидальные поступки во время "трипов" случаются. Смерть в результате передозировки у собак наступает из-за развития острой дыхательной недостаточности; а кролики также погибают в результате значительной гипертермии.