10079-1 (Развитие антимикробной химиотерапии и новые парадигмы), страница 2

Число таких приложений методологии протеомики непосредственно к решению задач химиотерапии велико. Целесообразно тем не менее упомянуть о протеомике применительно к биогенезу вторичных метаболитов с антибиотическими свойствами у актиномицетов. Проблема экспрессии "молчащих" генов, включенных в биогенез антибиотических структур, может быть очень важна для пополнения перечня природных химиотерапевтических веществ.

Напрашивается возможность сопоставления генов, экспрессия которых играет роль в приспособлении патогенного микроорганизма к действию неблагоприятных факторов invivo, и в приспособлении почвенного микроорганизма к меняющейся внешней среде.

Проблема становится, таким образом, общебиологической. Прикладные же цели здесь разные: поиск генов, то есть их белковых продуктов как новых мишеней для химиотерапевтических веществ, и поиск генов, то есть кодируемых ими ферментов, включенных в биогенез еще не описанных химиотерапевтических агентов.

Как следует из всего изложенного, ведущую роль в каждом новом направлении, от которого ожидается прогресс антимикробной химиотерапии, играют не микробиологи. В одном случае – это химики-органики и биоорганики, в другом – генетики, в частности генные инженеры, в третьем – специалисты по белковой химии и биохимики. Используя методологию комбинаторной химии, геномики и протеомики, они с полным основанием указывают на реальность новых подходов к получению антимикробных агентов.

И все же самая блестящая разработка теоретических основ этих подходов еще не означает непосредственного вклада в практику. Последний может задержаться из-за недостаточного внимания к особенностям микробной клетки в целом и особенностям конкретного патологического процесса.

Образно говоря, намерения фундаментальных наук декларированы, а мощь их методологии продемонстрирована. Настала очередь существенного практического вклада в решение актуальных проблем химиотерапии.

Как своего рода образец для сравнения поисковых стратегий, разделенных полувековым периодом, и в связи с недавно отмеченным 50-летним "юбилеем цефалоспоринов" небезынтересно вернуться к истории открытия цефалоспоринаС [14,15]. Она является примером самоотверженного труда без далекоидущих теоретических построений: в то же время цефалоспорины четырех поколений являются полусинтетическими вариантами этого цефалоспорина. Его открытие – цепь случайностей и счастливого выбора правильного направления исследований.

Ошибочная в целом концепция самоочищения морской воды за счет антибиотиков, образуемых морскими микроорганизмами, в сочетании с отсутствием заболеваний брюшным тифом у купающихся вблизи места сброса сточных вод привели к обнаружению в Сардинии гриба – продуцента цефалоспоринаС.

Этот антибиотик малоактивен вообще и совершенно неактивен против возбудителя брюшного тифа. Образовывался он в малых количествах и был к тому же "замаскирован" присутствием антибиотических тритерпеновых структур (уже известных к тому времени) и пенициллинаN. Он был выделен как случайно обнаруженная микропримесь в препаратах пенициллинаN. Его ценность сама по себе отсутствовала, и понадобилось проявить интуицию и энтузиазм, чтобы изучать эту структуру.

Как вспоминал многие годы спустя один из авторов препарата Э.Абрахам, только чудо могло решать все новые и новые проблемы, с которыми сталкивались на пути к цефалоспоринам (не зная, что со временем цефалоспорины составят не менее половины применяемых в клинике антимикробных антибиотиков). Здесь же Э.Абрахам отдал должное правильной организации прикладной науки: "Успех – в интуиции, терпеливости и готовности идти на риск фармацевтических компаний" [14].

Действительно, первоначальное финансирование университетских исследований (в Оксфорде) было дополнено после подтверждения ценности препарата непосредственным участием на поздних стадиях его разработки лабораторий фирмы "Lilly".

Создание принципиально новых лекарственных препаратов инновационными путями в XXI веке будет, несомненно, наиболее успешным при интернационализации исследований.

Список литературы

СазыкинЮ.О. П.Эрлих и начало современной антимикробной химиотерапии. Антибиотики и химиотер 1999; 44(12):5-14.

LabroM.T. Antibacterial agents – phagocytes: new concepts for old in immunomodulation. Int JAntimicrob Agent 1998; 10:11-21.

MikasaK. SawakiM., KitaE., et al. Significant survival benefit of clarithromycin threatment for patients with unrespectable lung cancer. Proceedings of the 4th International conference on the macrolides, azalides, streptogramins and ketolides. Barcelona, Spain; 1998. 40, 4.05.

LabroM.T. Experimental evaluation of antibiotics as immunomodulators. JChemother 1994; 6 (Suppl.5):10-4.

ЕгоровА.М., СазыкинЮ.О. Антимикробные агенты в будущем. Вклад геномики в их создание. Антибиотики и химиотер 1999; 44(12):5-14.

MoirD.T. , ShawK.J., HareR.S., VovisG.F. Gemomics and antimicrobial drug discovery. Antimicrob Agent Chemother 1999; 43:439-46.

HeithottD.M., ConnerC.P., HannaP.C., etal. Simultaneous identification of bacteral virulence genes by invivo gene expression, PNAS USA 1997; 94:934-9.

MahanM.T., TobiasT.W., StauchT.M. Antibiotic – based selection of the bacterial genes that are specifically induced during infection of a host. PNAS USA 1995; 92:669-73.

CordwellS., NoawensA., VerrillsN., et al. The microbial proteome database – an automated laboratory. Catalogue for monitoring protein expression in bacteria. Electrophoresis 1999; 20:3580-8.

MannM. Quantitative proteomics? Nat Biotechnol 1999; 17:954-5.

WashburnM.P., YatesJ.R. Analysis of the microbial proteome. Current Opinion Microbiol 2000; 3:292-7.

LorenzM.G., WackernagelW. Bacterial genes transfer by natural genetic transformation in the environment. Microbiol Rev 1994; 61:627-32.

DaviesJ. Antibiotic resistance in mycobacteria In: Genetics and tuberculosis. John Wiley and Sons; 1998. р.195-205.

AbrahamE.P. Reflections on the development of the cephalosporins. Giorn Ital Chimioter 1970; 17:4-12.

Hamilton-MillerJ.M.T. Sir Edward Abraham’s contribution to the development of the cephalosporins: a reassessment. Int JAntimicrob Agent 2000; 15:179-84.