ВКР: Новый подход к получению оксадиазецинонов из N-замещённых аминоэтанолов и [1,4]оксазепинонов

2

2.4 Формирование производных [1]окса[4,8]диазациклоундецинонов из

оксазепинонов и N-замещенных аминопропанолов по реакции HIRE......................... 39

3. Экспериментальная часть................................................................................................... 47

Выводы........................................................................................................................................... 65

Благодарности............................................................................................................................. 66

Список цитированной литературы...................................................................................... 67

Приложение.................................................................................................................................. 73






















































3

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

Ac – ацетил;

Acyl – ацил;

AcOH – уксусная кислота;

Ad – 1-адамантил;

Alk – алкил;

Ar – арил;

Bn – бензил;

Boc – трет-бутоксикарбонильная группа;

Bu – бутил;

t-Bu – трет-бутил;

t-BuDavePhos – 2'-(ди-трет-бутилфосфанил)-N,N-диметил-[1,1'-бифенил]-2-амин;

t-BuOOH – трет-бутилгидропероксид;

BuPAd₂ – бутилди-1-адамантилфосфин;

bpy – 2,2’-бипиридин;

CDI – N,N'-Карбонилдиимидазол;

mCPBA – м-хлорпероксибензойная кислота;

DBU – диазабициклоундецен;

o-DCB – 1,2-дихлорбензол;

DIPEA – N,N-диизопропилэтиламин;

DMG·HCl – гидрохлорид N,N-диметилглицина;

• – энантиомерный избыток;

Et – этил;

Et₃N – триэтиламин;

EtOH – этанол;

HetAr – гетероарил;

HIRE – Hydrated Imidazoline Ring Expansion (раскрытие гидратированного

имидазолинового фрагмента);

i-Pr – изопропил;

LiHMDS – бис(триметилсилил)амид лития;

LG – уходящая группа;

Me – метил;

4

п-Me₂C₆H₄ – п-ксилол;

MeCN – ацетонитрил;

MeOH – метанол;

MeOTf – метилтрифлат;

M.S. 4Å – молекулярные сита с размером пор 4Å; MW излучение– микроволновое излучение;

NOESY – корреляционная спектроскопия с эффектом Оверхаузера; n-Oct – н-октил;

Pd(OAc)₂ – ацетат палладия;

Pd₂(dba)₃ – Трис(дибензилиденацетон)дипалладий;

Ph – фенил;

Pr – пропил;

Py – пиридин;

TBD – 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен;

TBHP – трет-бутилгидропероксид;

Tf – трифлат;

p-TsOH – п-толуолсульфокислота;

ДАБЦО – 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан;

ДМСО – диметилсульфоксид;

ДМФА – N,N-диметилформамид;

ДНК – N-метилпирролидон;

КДИ – N,N-карбонилдиимидазол;

КТ – комнатная температура;

НМП – N-метилпирролидон;

РНК – N-метилпирролидон;

РСА – рентгеноструктурный анализ;

ТГФ – тетрагидрофуран;

ТСХ – тонкослойная хроматография;

ЦСР – циклы среднего размера;

ЯМР – спектроскопия ядерного магнитного резонанса.





5

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы среди ученых, занимающихся медицинской и фармацевтической химией, наметился значительный рост интереса к исследованиям в области методов получения и изучения свойств циклов среднего размера (далее ЦСР). Структуры, в основе которых находится ЦСР, имеют четко определенную конформацию, необходимую для связывания с целевыми рецепторами без значительных потерь в энтропии [1]. При этом для ЦСР характерна большая гибкость по сравнению с меньшими циклическими структурами, что дает возможность ЦСР изменять свою конформацию, позволяя более легко связываться с рецептором. Также

• различных исследованиях показано, что ЦСР демонстрируют улучшенную биодоступность, повышенную проницаемость через мембраны клеток и большую метаболическую стабильность по сравнению с соответствующими линейными аналогами [2]. Множество биологически активных природных соединений также включают в свой состав ЦСР и макроциклические системы [3-9].

К примеру, в основе (+)-гелианана (выделен из морских губок и Spirastrella hartmani) и (-)-оватолида (выделен из листьев Bridelia ouata) лежат 8-ми членные кислородсодержащие циклы. (-)-Обтусенин (выделен из водорослей Laurencia obtusa)

• разинилам (алкалоид, выделенный из растения Melodinus australis) в своей структуре имеют 9-ти членные ЦСР, а цефалоспоролид G (выделен из морских грибов

Cephalosporium aphidicola) – 10-ти членный лактон. Каркас (-)-пиренофорина (выделен из грибов Pyrenophora avenae) состоит из 16-ти членной макроциклической системы (рис. 1).