ВКР: Влияние цитокинов на цитотоксическую активность естественных киллеров в отношении клеток трофобласта

• Список сокращений……………………………………………………………….....3

• Введение…………………………………………………………………………...…5

• Обзор литературы ….……………………………………………………………….7

• Ключевые вехи в процессе формирования зоны маточно-плацентарного контакта во время беременности……………………………………………………………………..7

• Особенности компонентов иммунной системы в зоне маточно-плацентарного контакта………………………………………………………………………………....14 2.1.Механизмы иммунологического контроля на разных этапах беременности…..14

2.2. Особенности клеточного состава в зоне маточно-плацентарного контакта…...18 2.2.1. Децидуальные макрофаги……………………………………………….…18

2.2.2. Децидуальные дендритные клетки………………………………………..20

2.2.3. Клетки адоптивной ветви иммунитета………………………………....…21

2.2.4. Особенности цитокиновой сети в зоне маточно-плацентарного контакта24

3. NK-клетки………………………………………………………………………………27 3.1. Роль рецепторов в поведении NK-клеток………………………………………..31

3.2. NK-клетки – «прирожденные убийцы»………………………………………….37 3.2.1. Контактный цитолиз с участием цитотоксических гранул……………..38

3.2.2. Контактный цитолиз с участием рецепторов «смерти»…………………40 3.3. Дифференцировка NK-клеток, разнообразие субпопуляций и их особенности..41
3.4. Вклад NK-клеток в физиологическую беременность……………………………45

4. Клетки трофобласта…………………………………………………………………….50 4.1. Особенности фенотипа и функции………………………………………………..50

4.2. Способы защиты клеток трофобласта от иммунной системы матери, примеры кооперации………………………………………………………………………….51

4.3. Цитотоксическая активность NK-клеток в отношении клеток торофобласта…56

IV. Материалы и методы исследования……………………………………………….59

• Результаты исследования…………………………………………………………..64

VI. Обсуждение…………………………………………………………………………73 VII. Выводы……………………………………………………………………………...81 VIII. Приложение…………………………………………………………………………82

IX.Список литературы……………………………………………………………...….86




2

• Список сокращений.

ВКМ – внутренняя клеточная масса

БДК – большие децидуальные клетки

МДК – малые децидуальные клетки

ЗДК – зернистые децидуальные клетки

TNF-α - tumor necrosis factor

TGF-β – transforming growth factor beta

CSF-1 – colony stimulating factor 1

GM-CSF - granulocyte-macrophage colony stimulating factor

IFN-γ - interferon-γ

CCL2 - monocyte chemotactic protein-1

CCL19 - macrophage inflammatory protein-3β

NK-клетки – натуральные киллеры

Дмф – децидуальные макрофаги

ЛПС - липополисахариды

ДД – дендритные клетки

Th – T-хелперы

Treg – T-регуляторные

SRR - SLAM-related receptors

KIR - killer cell immunoglobulin-like receptor

LRC - leukocyte receptor complex

NKC - NK receptor complex

KLR - killer cell lectin-like receptors

ITIM - immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif

ITAM - immunoreceptor tyrosine-based activation motif


3

NCR - natural cytotoxicity receptors

LIR - leukocyte immunoglobulin-like receptors

SAP - SLAM-associated protein

KLRG1 - killer cell lectin-loke receptor G1 ЦОМТ – центр организациимикротрубочек TRAIL - TNF-related apoptosis-inducing ligand ГМПК – гемопоэтические клетки ВЭВ – венулы с высоким эндотелием NAD – никотинамидадениндинуклеотид

TDO - триптофан 2,3-диоксигеназа

IDO - индоламин-2,3-диоксигеназа

АПК – антигенпрезентирующие клетки

LIF - leukemia inhibitory factor

MCP - membrane complement protein

DAF - decay accelerating factor






























4

• Введение.

Исследования последних лет в области репродуктивной иммунологии показали, что иммунная система принимает участие на всех этапах беременности (развитие ооцита, преимплантационный период, имплантация, ангиогенез и формирование плаценты). Многие специалисты считают, что в 80% случаев причиной повторных прерываний беременности являются иммунологические. В свою очередь, среди клеток иммунной системы особый интерес представляют натуральные киллеры (NK-клетки). Они отвечают за модификацию спиральных артерий и ангиогенез, определяют глубину инвазии трофобласта. В тканях матки NK-клетки – доминирующая популяция лимфоцитов как в имплантационный период, так и в течение ранней беременности. Уже долгое время предпринимаются попытки разработать метод диагностики, который бы позволил связать патологическое течение беременности и изменения в характеристиках NK-клеток (их количество, цитотоксическая активность, фенотип) [1].

На сегодняшний день принято считать, что цитотоксическая активность NK-клеток во время беременности носит преимущественно негативный характер, равно как и увеличение содержания NK-клеток в периферической крови женщин. Оба этих показателя могут стать причиной для курса лечения, который включает терапию стероидами, блокаторы TNF-α, внутривенные иммуноглобулины. Однако, зачастую лечение не приносит результатов. Это в первую очередь связано с самим методом диагностики функциональной активности NK-клеток, в котором можно отметить ряд серьезных недочетов [2].

Существует несколько общепринятых методов для определения активности NK-клеток. Самый распространенный – оценка цитотоксической активности NK-клеток с помощью клеток мишеней. В качестве мишени выступают клетки линии K-562. Стоит отметить, что такой подход исключает все особенности микроокружения в зоне маточно-плацентарного контакта [3].