Диссертация (Гендерные особенности механизмов становления и эволюции эссенциальной артериальной гипертензии), страница 2

Помимо этого во многихработах описано гендерное своеобразие формирования поражений органовмишеней у больных АГ на более ранних доклиническом и субклиническом этапахих развития [9, 103, 114, 212, 447].Общепризнанной является существенная роль половых гормонов в развитиипо крайней мере метаболических ФР и нарушений свертывания крови. Гендерныеособенности функционирования систем жизнеобеспечения и, в частности,сердечно-сосудистой системы обусловлены не только гормональными факторами.Фундаментальные исследования свидетельствуют о наличии помимо очевидныхгормональныхидругихразличиймеждуполами,проявляющихсянаморфологическом, микроциркуляторном, геномном, клеточном и субклеточномуровне вне непосредственного влияния гормонов[247, 442]. В том числеуказываетсянасущественные различиясистемподдержанияобъемногогомеостаза, которые могут проявляться в различных путях развития ССЗ умужчин и женщин[317].

С генетической точки зрения гендерные различияопределяются неодинаковым уровнем транскрипции генов, а соответственноразной плотностью и чувствительностью рецепторного аппарата и синаптическойсети, интенсивностью и скоростью синтеза белка, в том числе ферментов,нейромедиаторов и самих гормонов[200, 410, 516]. Тем, не менее самымиочевидными и доступными исследованию являются гормональными различия.Привлекательность этого аспекта гендерной кардиологии связана и с наличиемпотенциальнойвозможностикоррекциинарушений,обусловленныхгормональными сдвигами.

Половые гормоны имеют не только репродуктивныеэффекты, но и вмешиваются в деятельность всех систем организма на геномном,субклеточном (цитоплазматическом) уровне и путем влияния на другиегуморальные механизмы. Описаны половые различия активности ренинангиотензин-альдостероновой, брадикининовой, симпатической нервной системы,активности жировой ткани и эндотелия у мужчин и женщин[40, 64, 79, 116].11Однако, основная масса данных об особенностях клинической картины АГи ее патогенетических механизмов получены в описательных исследованиях свключением групп пациентов преимущественно мужского пола, что не позволяетв полной мере судить о гендерных особенностях тех или иных аспектовзаболевания. Помимо этого, зачастую обследуемые группы неоднородны посвоему возрастному составу, репродуктивному статусу, наличию клиническизначимых ССЗ.

Известно, что распространенность и течение АГ и ССЗ у женщинрепродуктивного и постменопаузального возраста различаются[20, 103, 382, 422],что делает невозможной экстраполяцию результатов, полученных в одной группена другую. Нередко гендерный анализ не является основной целью исследования,что отражается в недостаточной сопоставимости групп больных разного пола, асоответственно недостаточной значимости полученных результатов. И, наконец,большинство исследований посвящено изучению гендерных особенностей тольконекоторых механизмов или клинических аспектов заболеваний без комплексногоподхода, что не позволяет выявить общих гендерных закономерностей развитияССЗ.Вотечественнойлитературеимеютсялишьединичныесистематизированные, комплексные исследования гендерных особенностеймеханизмов развития и прогрессирования АГ[64, 79].

С учетом современныхтенденцийкперсонализациилечениясоциальнозначимыхзаболеванийпроведение прямых сопоставлений механизмов развития, становления ипрогрессирования АГ у мужчин и женщин является особенно актуальным.ВыявлениегендерныхсформулироватьболееаспектовССЗможетиндивидуализированнуюпозволитьтактикуобоснованнообследования,наблюдения и лечения больных в зависимости от половой принадлежности.12В свете изложенного ЦЕЛЬЮ исследования явилось изучение гендерныхособенностей механизмов становления и эволюции эссенциальной артериальнойгипертензии.ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ1.Изучить гендерные особенности факторов риска сердечно-сосудистыхзаболеваний и суточного профиля АД у больных АГ.2.Изучить гендерные особенности гормональной регуляции и еевзаимосвязь с уровнями половых гормонов у больных АГ.3.Оценитьдинамикуметаболических,гормональныхигемодинамических нарушений, особенности формирования АГ и пораженияорганов-мишеней у женщин после гистерэктомии.4.Изучить гендерные особенности вариабельности сердечного ритма убольных АГ и контрольной группы.5.Изучитьгендерныеособенностисоотношениямаркеровэндотелиальной дисфункции у больных АГ и контрольной группы.6.Изучить прогностическую значимость маркеров эндотелиальнойдисфункции у мужчин и женщин больных АГ.7.Изучить гендерные особенности распространенности и выраженностисубклинического поражения органов-мишеней у больных АГ.8.Изучить взаимосвязь субклинического поражения органов-мишеней сконцентрациями половых гормонов у мужчин и женщин.НАУЧНАЯ НОВИЗНАВпервыепроведенакомплекснаяоценкагендерныхособенностейсубклинического поражения органов-мишеней (гипертрофии левого желудочка,состояния почечной гемодинамики и фильтрации) у больных эссенциальной АГ ввозрасте 40-60, не получавших систематическую антигипертензивную терапию,13что расширяет представления о механизмах становления и эволюции АГ умужчин и женщин.Впервые показано, что показатели, характеризующие поражение органовмишенейиэндотелиальнуюдисфункцию,связаныумужчинсгемодинамическими параметрами и курением, у женщин – с ожирением иизменениями концентраций половых гормонов и альдостерона.Впервые выявлены разнонаправленные изменения почечной гемодинамикии фильтрации у мужчин и женщин и их взаимосвязь с уровнями половыхгормонов и активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.Впервые выявлены гендерные особенности вариабельности сердечногоритма, проявляющиеся большей степенью нарастания активности симпатическойнервной системы и подавления активности парасимпатической нервной системыу женщин с АГ.Впервые описано развитие в течение 5 лет после гистерэктомии синдромапосле искусственной менопаузы, проявляющегося формированием АГ, развитиемГЛЖ, нарушениями липидного, углеводного обмена и гормональными сдвигами.Впервые выявлены особенности формирования АГ и динамики ее течения уженщин после гистерэктомии в зависимости от объема операции (с сохранениемили односторонним удалением яичников) и времени, прошедшего с моментаоперацииВпервые описаны гендерные особенности уровней сывороточных маркеровэндотелиальной функции у пациентов с АГ, с более высокой концентрациейстабильных метаболитов NO и гомоцистеина у мужчин, фактора фонВиллебранда – у женщин.

Впервые в ходе проспективного наблюдения изученыгендерные особенности взаимосвязи сывороточных маркеров эндотелиальнойфункции с развитием комбинированной конечной точки и выявлено, что умужчин с АГ на прогноз влияет повышение уровня гомоцистеина, а у женщин –стабильных метаболитов NO и фактора фон Виллебранда.14НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬВ работе показана значимость учета гендерного фактора при интерпретациирезультатов обследования пациентов с АГ. Учёт концентрации ХС ЛПВП прирасчете сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE у женщин с АГсопровождается достоверным увеличением уровня риска развития сердечнососудистых осложнений и не влияет на итоговый результат у мужчин.

Результатыанализа амбулаторного АД у женщин с АГ с учетом гендерных пороговыхзначений АД, рекомендованных Международным обществом хронобиологии(2013г.), находятся в достоверных связях с величиной ИММЛЖ, являющимсязначимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.«Опросник для выявления признаков вегетативных изменений» (Вейн А.М.,1991г.) может использоваться у мужчин независимо от их соматического статуса,в то время как у женщин этот метод приемлем только при наличииметаболического синдрома.Показано,чтоумужчиниженщинсАГприодинаковойраспространенности и тяжести поражения органов-мишеней и сопоставимойчастоте наступления комбинированной конечной точки выявляются достоверныеразличия уровня сердечно-сосудистого риска, рассчитанного по шкале SCORE.Это подчеркивает невозможность использования только расчетного метода дляоценки прогноза у женщин с АГ и диктует необходимость всестороннего ихобследования независимо от уровня их риска для выявления поражений органовмишеней, метаболических нарушений, признаков вегетативного и гормональногодисбаланса (гиперальдостеронизма, дефицита женских половых гормонов иизбытка тестостерона).Выявленное у женщин с АГ несоответствие расчетного уровня рискасердечно-сосудистой смертности реальной частоте субклинического пораженияорганов-мишенейинаступлениякомбинированнойконечнойточкисвидетельствует о необходимости коррекции шкал расчета уровня риска свведением более низких пороговых уровней АД для диагностики АГ.15Выявленные в исследованииособенностиметаболическогостатуса,суточного ритма АГ, активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы,вегетативной нервной системы и состояния органов-мишеней может бытьосновой для разработки персонализированных схем лечения больных АГ взависимости от пола.Показано, что гистерэктомия независимо от объема вмешательства являетсятриггером развития АГ и полиметаболических нарушений, что диктуетнеобходимость увеличения частоты органосохраняющих способов леченияженщинитребуеттщательногосовместного(кардиологигинеколог)диспансерного наблюдения больных после гистерэктомии независимо от объемавмешательства.Выявленыгендерныеособенностипрогностическойзначимостисывороточных маркеров дисфункции эндотелия: независимым прогностическимфактором у мужчин с АГ является концентрация гомоцистеина, а у женщин –стабильных метаболитов NO и фактора фон Виллебранда, что может бытьиспользовано при проведении дополнительной стратификации риска у больныхАГ с целью выявления групп повышенного риска развития неблагоприятныхисходов, которым должна проводиться более активная протективная терапия.ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ1.При общей схожести механизмов становления и эволюции АГ умужчин и женщин в возрасте 40-60 лет имеется ряд особенностей факторов риска,гормонального статуса и вегетативного обеспечения сердечно-сосудистойсистемы, функции эндотелия и субклинического поражения органов-мишеней.2.Наличие и выраженность субклинического поражения органов-мишеней (ГЛЖ, микроальбуминурия, дисфункция почек) и эндотелиальнойдисфункцииумужчинсАГсвязаныспоказателями,отражающимигемодинамическую нагрузку (наличие АГ, увеличение общего периферическогосопротивления сосудов, повышение концентрации вазоконстриктора эндотелина-161) и курением, а у женщин с АГ – с концентрацией альдостерона, дисбалансомполовых гормонов и ожирением.3.Гистерэктомия с сохранением яичников способствует развитию и/илиэволюции АГ и метаболического синдрома, тяжесть и проявления которыхнаходятся в достоверной корреляции с давностью хирургической менопаузы.4.Распространенность ГЛЖ, микроальбуминурии и частота наступлениякомбинированной конечной точки у мужчин и женщин с АГ не различаются,несмотря на достоверно более высокий у мужчин исходный уровень рискаразвития сердечно-сосудистых осложнений, рассчитанного по шкале SCORE.5.Выявлены гендерные особенности прогностической значимостисывороточных маркеров эндотелиальной дисфункции для развития сердечнососудистых осложнений: у мужчин значимым прогностическим факторомявляется концентрация гомоцистеина, а у женщин – концентрация стабильныхметаболитов NO и фактора фон Виллебранда.ЛИЧНЫЙ ВКЛАДЛичноБрагинойАннойЕвгеньевнойосуществленывсеэтапыисследования: выбор направления исследования, определение цели, задач идизайна, организация исследования, отбор пациентов, получение, анализ иобобщение полученных клинических данных, результатов лабораторных иинструментальныхпациентами,формулировкаметодовобследования,участвовавшимивыводовивпроспективноеисследовании,практическихсозданиерекомендаций,наблюдениебазызаданных,написаниеглавдиссертационной работы и подготовка основных публикаций.