Диссертация (Гендерные особенности механизмов становления и эволюции эссенциальной артериальной гипертензии), страница 8

В литературе имеются данные о гендерных отличияхповреждения эндотелия при АГ и связи его функционального состояния сгормональным статусом, что описано в разделе 1.4. За последние годыопубликованрядфундаментальныхобзоровлитературы,посвященныхособенностям ЭД у женщин[13,179,407], что свидетельствует о большом интересек данной проблеме.Наиболее часто для оценки функционального состояния эндотелия45используют интегральный параметр ЭЗВД. Нарушение ЭЗВД в виде сниженияреактивной гиперемии при АГ как у мужчин, так и женщин подтвержденобольшим количеством публикаций[288].

Данные о гендерных различияхнарушений ЭЗВД противоречивы. Тем не менее, существует мнение о том, что уженщин в переходном периоде эти нарушения выражены достоверно в большейстепени, чем у сопоставимых групп мужчин[493]. Аналогичная степень ЭЗВД вответ на введение нитратов у мужчин и женщин свидетельствуют, по мнениюавторов, о снижении активности системы NO вследствие, развивающейся уженщин, гипоэстрогенемии.

Противоположные данные о достоверно худшейЭЗВД у мужчин несмотря на сопоставимые уровни Э-1 у представителей обоихполов были получены в работе V.Brar с соавт., 2015г. [192].Однако, метод ЭЗВД не позволяет оценить тонкие механизмы ЭД.Нарушение ЭЗВД является мерой изменения соотношения прессорных идепрессорных систем эндотелия[106, 366], сопровождающегося повышениемуровня ЭТ-1, ингибитора активатора плазминогена-1, ФфВ и снижением тПА,простациклина, эндотелиального гиперполяризующего фактора.В рекомендациях рабочей группы по периферической циркуляцииЕвропейского кардиологического общества в перечень надежных маркеровЭД[366] включена оценка сывороточных маркеров, синтез которых тесто связан спродукцией гормонов и, в частности, половых.Работы,посвященныеизучениюгендерныхособенностейуровнясывороточных маркеров ЭД, немногочисленны.

В большинстве исследованийдоля женщин была невысока и гендерный анализ не проводился. Имеютсяисследования, в которых включались только мужчины[67, 162] или толькоженщины[27, 55, 118], что также не позволяет проводить оценку вкладагендерного фактора.Эстрогены влияют на биодоступность NO посредством как негеномных, таки геномных механизмов, способствуютповышению активности eNOS,подавлению активности iNOS, окислительных процессов и пролиферации,уменьшениюнакопленияингибиторасинтезаNO–ассиметричного46диметиларгинина. В связи с этим продукция и высвобождение NO эндотелием уженщин в репродуктивном возрасте выше, чем у мужчин[272].

При этом ЭЗВД уженщин остается стабильной по данным Фремингемского исследования до началашестой декады жизни[182], а по другим данным до возраста пременопаузы[280].В дальнейшем темпы снижения ЭЗВД у женщин в два раза выше, чем у мужчин исоставляют соответственно 0,49% в год по сравнению с 0,21% в год умужчин[182].Формированиегипореактивностиэндотелияуженщинвпостменопаузе описано в работе М.Г.Пустоветовой[118].Внесколькихработахзадокументированыгендерныеразличияконцентраций NO[283, 306].

Достоверно более высокие уровни NOx у больныхАГ были выявлены в работе H.Higashino[306]. Нарастание NOx у женщинпроисходит с увеличением возраста и давности менопаузы. Тем не менее, уровеньNOx у мужчин был выше во всех обследованных группах[306]. Сходные высокиеуровни NOx у женщин, коррелировавшие с ФСГ и степенью гипоэстрогенемии,были выявлены в работе Е.Л.Федоровой, 2007г.[144]. Однако, в этой работесравнения с мужчинами не проводилось. В противоположность этому, достоверноболее низкий уровень метаболитов NO у женщин был выявлен в исследовании сучастием 263 здоровых мужчин и женщин[573], при этом у женщин былаобнаружена достоверная корреляционнаясвязь с давностью менопаузы.Принимая во внимание, что данное исследование проводилось с участиемздоровых людей, подобные результаты можно рассматривать как недостаточностьнитроксидпродуцирующей функции эндотелия у женщин, которая нарастает сувеличением возраста и давности менопаузы.Взаимосвязь половых гормонов с системой эндотелинов описана во многихисточниках.

Имеются данные о том, что тестостерон повышает синтез ЭТ-1 какнапрямую посредством своего рецепторного аппарата[562], так и опосредованночерез активацию РААС [505, 518, 591] и увеличение чувствительности иэкспрессии рецепторов к ЭТ-1 А типа[350]. Эстрогены также регулируют синтезЭТ-1 на различных уровнях, начиная от влияния на транскрипцию гена доэкспрессии самого белка, влияния на рецепторный аппарат и пострецепторную47сигнальную систему[367, 577], однако в противоположном направлении, подавляяего, в результате чего в тканях почек самок крыс преобладают эндотелиновыерецепторы В типа[350]. В некоторых работах показано, что уровни ЭТ-1 выше умужчин (в среднем 5,9pg/mL), чем у женщин (4,1pg/mL)[465]. С другой стороны,полиморфизм системы эндотелинов у женщин в большей степени сцеплен сразвитием АГ и ХБП[350].Более высокая концентрация Гц у мужчин регистрируется многимиавторами.

Межполовые различия содержания этой аминокислоты обусловленыбольшей мышечной массой у мужчин, формирование которой сопровождаетсясинтезом креатина и креатинина и Гц, как их промежуточного звена, большейраспространенностью курения и эффектами гипоандрогенемии. Рядом авторовпоказано, что заместительная гормональная терапия тестостероном приводит кснижению уровня Гц[69]. По данным некоторых исследователей уровень Гц уженщин в постменопаузе выше, чем в пременопаузе[584, 404]. Этот эффектотчасти может быть связан с катаболическим действием эстрогенов на мышечнуюткань, а также повышением активности ряда ферментов, участвующих в синтезеГц. При этом по данным некоторых исследования, в том числе ARIC, женщиныболее чувствительны к повышению уровня Гц, что проявляется более значимымнарастанием риска поражения сосудистой стенки [269, 436].Такимобразом,данныелитературыогендерныхособенностяхэндотелиальной функции крайне немногочисленны и противоречивы.

Это можетбыть обусловлено как отсутствием хорошо спланированных прямых сравнениймужчин и женщин, так и включением в исследования неоднородных групппациентов с различной распространенностью ФР и ПОМ, а также неодинаковойстепенью их тяжести.1.7. Гендерные особенности факторов сердечно-сосудистого риска у больныхэссенциальной АГВ целом данные литературы единодушны в отношении универсальностиосновных сердечно-сосудистых ФР для мужчин и женщин. При обсуждении48проблемы гендерных различий ФР затрагиваются два вопроса: сравнение вкладаосновных ФР в развитие ССЗ у мужчин и женщин и выявления дополнительныхФР, специфичных только для мужчин или только для женщин.Рядом авторов высказывается мнение о большей распространенностиметаболических ФР среди женщин.

По данным исследования EUROASPIREраспространенность ожирения среди женщин выше, а уровни ХС ЛПВП –ниже[469]. Кроме того для женщин более характерно повышение с возрастомуровня ХС ЛПНП и липопротеина(а), что даже при нормальной концентрации ХСЛПВП приводит к выраженному увеличению индекса атерогенности. Однаконаиболее специфичным и прогностически значимым изменением, присущимперименопаузальному периоду, является снижение именно антиатерогеннойфракции холестерина – ХС ЛПВП[346, 502]. При этом важным фактом являетсято, что даже при исходно нормальном уровне ХС ЛПВП его концентрациязакономерно уменьшается на протяжении постменопаузы.

В связи с этим врекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC/EAS) в 2011г. дляопределения риска в странах с высоким риском была рекомендована шкалойSCORE, учитывающая помимо стандартных параметров (пол, возраста, курения,САД и ОХ), еще и уровень ХС-ЛПВП[480]. Помимо этого, некоторыми авторамивыявлено повышение преимущественно ТГ у женщин, зависимое от степенивыраженности гипоэстрогенемии[134].Тип распределения жировой ткани также имеет половые и возрастныеособенности. Так, для женщин в пременопаузе более характерен периферическийили ягодично-бедренный тип ожирения с подкожным отложением жировой ткани,в то время как у мужчин и женщин в постменопаузе – висцеральный илицентральный тип, который ассоциирован с высоким риском ССЗ [478].

В работеР.И. Стрюк с соавт. (2013г.) было показано, что у мужчин с АГ чаще встречаетсянарушение жирового обмена по типу избыточной массы тела, в то время как дляженщин характерны более тяжелые нарушения в форме ожирения[134]. Висследовании Pathways Study было также показано, что женщины в любом49возрасте имеют более высокое отношение шансов развития ожирения посравнению с мужчинами (1.87 (1.60-2.20))[590].Развитие висцерального ожирения тесно связано с гормональнымисдвигами, описанными выше, и закономерно приводит к формированию МС.Дебют АГ у женщин нередко сопровождается появлением метаболическихнарушений, возникающими в период перименопаузы и после ГЭ. Это сталоповодом для создания концепции менопаузального МС[73] и синдрома послеискусственной менопаузы[99].В целом распространенность МС и его компонентов в России составляет 1822% среди взрослого населения.