Диссертация (Факторы риска острой и хронической ишемии головного мозга (клинико-генетический анализ))

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего образования «Российский национальный исследовательскиймедицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерстваздравоохранения Российской ФедерацииНа правах рукописиГунченко Анастасия СергеевнаФакторы риска острой и хронической ишемии головного мозга(клинико-генетический анализ).14.01.11 Нервные болезни.Диссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наукА.В АнисимоваНаучный консультант:доктор биологических наукпрофессор Т.В. НаседкинаМосква, 2018гОглавлениеУказатель сокращений…………………………………………………………..3Введение………………………………………………………………………….6Глава 1. Обзор литературы…………………………………………………….101.1.Особенности эпидемиологии, этиологии, патогенеза, клиники идиагностики острой и хронической ишемии головного мозга…………………….10Глава 2.

Материалы и методы исследования…………………………………312.1. Клинические методы исследования. Экспериментальная часть………26Глава 3. Клинико-генетический анализ ……………………... ………………393.1 Клинико-генетический анализ больных хронической ишемиейголовного мозга ………………………………………………………..………….….393.2. Клиническая характеристика больных ишемическим инсультом……...483.3.

Сравнительная характеристика основных факторов риска в группебольных ИИ и группе больных ХИМ………………………………………………533.4. Клинико-генетический анализ пациентов с ИИ………………………...57Глава 4. Обсуждение результатов……………………………………………78Выводы………………………………………………………………………...97Практические рекомендации…………………………………………………98Список литературы……………………………………………………………992Перечень условных обозначенийACE – ген ангиотензин превращающего ферментаALOX5AP – кодирует белок, активирующий 5-липоксигеназуAPOE – ген кодирует аполипопротеин ЕCYP11B2 – ген кодирует альдостеронсинтазуFGB – ген кодирует фибриногенF5 – ген кодирует фактор 5 свертывания кровиF7 – ген кодирует фактор 7 коагуляцииF12 – ген кодирует фактор 12 коагуляцииGP1BA – кодирует аминокислотную последовательность 1b-субъединицыспециализированных рецепторов тромбоцитовGPIIIa – ген гликопротеинаHIF1a – ген кодирует транскрипционный регулятор геновLTA – ген кодирует лимфотоксин-альфаMTHFR – кодирует фермент метилтетрагидрофолатредуктазуNOS2 – кодирует NO-синтазуNOS3 – кодирует эндотелиальную NO- синтазуPAI-1 – ген активатор плазминогена тип 1PDE4D-1 и 2 – ген кодирует фосфодиэстеразу 4DPON1 – кодирует фермент параоксаназа 1PON2 - кодирует фермент параоксаназа 2АГ - артериальная гипертонияАД - артериальное давлениеАДФ – аденозиндифосфатАпо А-1 – аполипопротеины А-1АТ III – антитромбин IIIАЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое времяВОЗ – всемирная организация здравоохраненияВСА – внутренняя сонная артерияГЛЖ – гипертрофия левого желудочка3ГЭБ – гематоэнцефалический барьерДАД – диастолическое артериальное давлениеИБС – ишемическая болезнь сердцаИИ – ишемический инсультИМ – инфаркт миокардаКТ – компьютерная томографияКТ-АГ – компьютерная ангиографияКЭИ- кардиоэмболический инсультМРТ – магнитно-резонансная томографияМТГФТ – метилентетрогидрофолатредуктазаОНМК – острое нарушение мозгового кровообращенияОСА – общая сонная артерияОР – относительный рискОШ – отношение шансовСМАД – суточное мониторирование артериального давленияСОЭ – скорость оседания эритроцитовССЗ – сердечно-сосудистые заболеванияТАП – тканевый активатор плазминогенаТГ – триглицеридыТИА – транзиторная ишемическая атакаУЗДГ – ультразвуковая допплерографияЧМТ – черепно-мозговая травмаФГ – фибриногенФП – фибрилляция предсердийФР – факторы рискаХИМ – хроническая ишемия мозгаЦВЗ – цереброваскулярные заболеванияЦНС – центральная нервная системаЭЭГ – электроэнцефалография4ВведениеНесмотряназначительныедостижениявобластисовременнойангионеврологии, остается высокой заболеваемость ишемическим инсультом.Одним из важнейших вопросов является изучение причин развития различныхпатогенетических вариантов ишемического инсульта.

Происходит увеличениечастоты возникновения инсультов, а также расширение возрастного диапазона,как в сторону омоложения цереброваскулярной патологии, так и в сторонустаршей возрастной группы [Гусев Е.И. и др. 2015, Левин О.С. 2010, АнисимоваА.В. 2017, Пизова Н.В. 2017, Chen J. et al. 2014, Ferrell A et al. 2014]. Современноеизучение этой проблемы многополярно как в отечественной, так и в зарубежнойлитературе. [Гендлин Г.Е. 2017, Левин О.С., 2010, Шамалов Н.А.

2011, ПизовН.А. 2018,Bevan S. 2012, Meshia J.F. 2011, Wang M., Zhang D. 2013].Ишемический инсульт относится к мультифакторным заболеваниям и егоразвитие обусловлено взаимодействием модифицируемых и немодифицируемыхфакторов, среди которых особое внимание уделяется характеру теченияартериальной гипертензии, а также наследственной предрасположенности, т.е.предикторами являются сочетание множества факторов риска, нередко с малойстепенью их индивидуального проявления.Современные представления о гетерогенности и мультифакториальностиишемического инсульта, предусматривают детальное изучение всех звеньевпатогенеза,способствующихразвитиюострогонарушениямозговогокровообращения [Скворцова В.И..

2012, Хаке В. 2012]. Одним из направленийявляется изучение роли молекулярно-генетических механизмов формированияпредрасположенности к ишемическому инсульту с изучением генов-кандидатов,потенциально вносящих наибольший вклад в патогенез цереброваскулярныхзаболеваний [Титов Б.В. и др. 2015, Машин В.В. 2018, Haas R.A.2011, Marcus H.S.,Hassan A. 2012].Результаты многочисленных исследований, а так же крупных мета-анализовпозволяют наиболее достоверно сформулировать представление об основных и5дополнительных генетических факторах риска, а также о роли отдельныхполиморфизмов генов в развитии определенного подтипа ишемического инсульта[Скворцова В.И., Шамалов Н.А., 2012, Bevan S., Markus H.

2013, WilliamsF.M.K.,Hodgkiss D. 2013,O’Donnell C. 2013].Дальнейшие исследования позволяют выявить новые потенциальныефакторы риска развития инсульта, прогнозировать тяжесть и особенностиклинических проявлений заболевания, характер течения, а также разработатьосновные принципы как своевременного дифференцированного лечения ипервичной профилактики прогрессирования хронической ишемии мозга, так иосложнений:инсульта,деменции,сосудистогопаркинсонизма.Изучениеассоциаций некоторых полиморфизмов генов, кодирующих белки системырегуляции артериального давления, свертывания крови, липопротеидного обмена,связанные с воспалительным ответом и эндотелиальной дисфункцией наоснованиитщательно отобранных клинических групп пациентов являетсяактуальным и обоснованным. Комплексные клинико-генетические критериинеобходимы для применения в практической неврологии в отделенияхнейрореанимации, регионального сосудистого центра, амбулаторной практике дляконтроля профилактических мероприятий первичных и повторных нарушениймозговогокровообращения.дифференцированныйподходВсовременнойкдиагностикеангионеврологиинеобходимзаболеваний,разработкаперсонифицированных алгоритмов лечения, а также первичной и вторичнойпрофилактикиИИ сучетом тщательногоанализаклинико-генетическихособенностей каждого конкретного пациента.Цель исследованияИзучитьвкладполиморфизмагенов,кодирующихбелкисистемысвертывания крови, регуляции артериального давления, липопротеидного обмена,и генов, связанных с воспалительным ответом и эндотелиальной дисфункцией вразвитие и прогноз острой и хронической ишемии головного мозга.Задачи исследования1.Изучить модифицируемые факторы риска и особенности теченияострого ишемического инсульта, роль факторов риска в прогнозе заболевания.62.Изучить особенности клинических проявлений в соответствие состадией и характером течения АГ у пациентов с ХИМ.3.Исследоватьновыепотенциальныефакторырискаразвитияишемического инсульта на фоне ХИМ.

Исследовать распределение аллелей игенотипов генов FGB, F5, F7, F12,GP1BA, GPIIIa, PAI-1, ACE, MTHFR, CYP11B2,PON1, PON2, NOS2, PDE4D-1, PDE4D-2, HIF1a, NOS3, LTA, ALOX5AP у больныхс хронической ишемией мозга с учетомхарактера течения артериальнойгипертензии, осложнившейся развитием ишемического инсульта, для разработкиперсонифицированной первичной и вторичной профилактики.4.Исследовать распределение аллелей и генотипов генов ACE, FGB, F5,F7, F12, GP1BA, GPIIIa, SERPINE1, MTHFR, CYP11B2, PON1, PON2, NOS2, NOS3,PDE4D, HIF1a, LTA, ALOX5AP у пациентов, перенесших ишемический инсульт, взависимости от характера стенозирования брахиоцефальных артерий, по даннымультразвуковой допплерографии, характера течения артериальной гипертензии ипатогенетического подтипа инсульта.Научная новизнаНа основании четко выверенных клинических групп пациентов произведенкомплексный анализ взаимосвязи генетического полиморфизма 18 генов спредрасположенностьюкразвитиюишемическогоинсультаубольных,страдающих хронической ишемией мозга (ХИМ), ранее не переносивших острыхнарушений мозгового кровообращения и у пациентов с ХИМ, осложненнойишемическим инсультом.Определены частоты полиморфных вариантов генов FGB, F5, F7, F12,GP1BA, GPIIIa, PAI-1, ACE, MTHFR, CYP11B2, PON1, PON2, NOS2, PDE4D,HIF1a, NOS3, LTA, ALOX5AP у больных ИИ и ХИМ, выявлена роль отдельныхполиморфизмов в формировании прогредиентного течения АГ, а такжеповышенного риска развития осложнений ХИМ.ВыявленаассоциациягенотипаТ/ТSNP83C>TгенаPDE4Dспрогредиентным кризовым течением артериальной гипертензии у пациентов схронической ишемией головного мозга.

Ген PDE4D кодирует фосфодиэстеразу,которая участвует в регуляции внутриклеточного соотношения циклическихаденозинмонофосфатаигуанозинмонофосфата.7Данныенуклеотидыконтролируют проницаемость гематоэнцефалического барьера. Белок PDE4Dпринимает участие в атерогенезе,и может приводить к нестабильностиатеросклеротической бляшки, что в нашем исследовании позволяет рассматриватьассоциацию данного аллеля генав качестве дополнительного фактора рискапрогредиентного течения АГ.Выявлена ассоциация аллеля С гена GP1BA с наличием различной степенистенозированиябрахиоцефальныхартерийиразвитиемразличныхпатогенетических вариантов ишемического инсульта. Ген GP1BA кодируетгликопротеин Ib, который входит в комплекс гликопротеинов тромбоцитов иотвечает за адгезию тромбоцитов к поврежденным стенкам сосудов на первомэтапегемостаза.Висследованныхнамигруппахповышениерискатромбообразования вследствие наличия аллеля С гена GP1BA являлось значимымфактором риска развития ИИ в сочетании с нарушением гемодинамики восновных сосудах мозгового кровообращения, в том числе при гемодинамическизначимом стенозе ВСАВыявлена ассоциация аллеля D гена ACEскардиоэмболическимпатогенетическим вариантом развития ишемического инсульта.

Ген АСЕкодирует ангиотензипревращающий фермент, который участвует в регуляцииартериального давления и водно-солевого обмена. Полиморфизм I\D участвует вповышении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и может являтьсядополнительным значимым фактором риска развития кардиоэмболическогопатогенетического варианта ИИ.Таким образом, изучены дополнительные клинико-генетические факторыриска, влияющие на развитие инсульта,развитияостройишемииголовноговыявлены потенциальные маркерымозга,атакжепоказаниякдифференцированному лечению в зависимости от патогенетического вариантаразвития ИИ.Практическая значимость работыВыявленные корреляции между полиморфизмами изучаемых генов FGB,F5, F7, F12,GP1BA, GPIIIa, PAI-1, ACE, MTHFR, CYP11B2, PON1, PON2, NOS2,PDE4D,HIF1a,NOS3,LTA,ALOX5APиклиническимипроявлениямихронической ишемии мозга позволили определить новые потенциальные маркеры8развитияишемическогоинсульта,какосложненияхроническойцереброваскулярной патологии.