Диссертация (Комплексная оценка эффективности противовирусной терапии хронического вирусного гепатита C у детей)

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки«Федеральный исследовательский центр питания,биотехнологии и безопасности пищи»На правах рукописиМатинян Ирина АлександровнаКОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С У ДЕТЕЙСпециальность 14.01.08– ПедиатрияДиссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучные руководители:Доктор медицинских наук, профессор РАНСтрокова Татьяна ВикторовнаДоктор медицинских наук, профессорСенцова Татьяна БорисовнаМосква –2019 г2ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………………......4Глава 1.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР………………………………………………….111.1 Этиология вирусного гепатита С………………………………………………...111.2 Эпидемиология хронического вирусного гепатита С…………………………..141.3 Диагностика вирусного гепатита С……………………………………………....181.4 Лечение и предикторы эффективности ПВТ хронического вирусногогепатита С………………………………………………………………………….20Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…….…………………....272.1 Дизайн исследования…………………….……………………………………......272.2 Критерии эффективности терапии и отбора пациентов для лечения……….…282.3 Клинические методы исследования……………………………………………...312.4 Лабораторные методы исследования…………………………………………….312.5 Молекулярно-генетические методы исследования……………………………...332.6 Инструментальные методы исследования…………………………………….…352.7 Статистические методы обработки………………………………………………38Глава 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………………………………...393.1 Оценка эффективности ПВТ хронического вирусного гепатита С у детей……393.1.1 Анализ эффективности рассматриваемых схем ПВТ хроническоговирусного гепатита С…………………………………………………………....423.1.1а Динамика синдрома цитолиза у детей в зависимости от вида ПВТ…………423.1.1б Динамика уровня РНК HCV у детей в зависимости от вида ПВТ…………..483.1.2 Оценка безопасности рассматриваемых схем ПВТ хроническоговирусного гепатита С у детей ………………………………………………....563.2 Характеристика полиморфизмов гена IFNL3 у детей…………………………...673.2.1 Частота встречаемости полиморфизмов гена IFNL3 у детей с хроническимвирусным гепатитом С…………………………………………………………673.2.2 Прогностическая значимость полиморфизмов гена IFNL3 для оценкиЭффективности ПВТ у детей с хроническим гепатитом С……………………7333.3 Состояние цитокинового статуса у детей……………………………………….773.4 Оценка нутритивного статуса на фоне ПВТ у детей с хроническим вируснымгепатитом С………………………………………………………………………..803.4.1 Динамика антропометрических показателей у детей на фоне ПВТ…………803.4.2 Динамика показателей биоимпедансометрии у детей на фоне ПВТ………...873.4.3 Динамика показателей метаболического статуса у детей на фоне ПВТ…….91Глава 4.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙС ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С. …………………....100Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ…………………….103ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………….119ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………….121СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ…………………...122БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК………………………………………………124ПРИЛОЖЕНИЕ……………………………………………………………………...1414ВведениеАктуальность исследованияСогласно отчету всемирной организации здравоохранения вирусом гепатитаС (HCV) инфицированы 13 миллионов детей в возрасте до 15 лет, что в 8 разпревышает число детей с ВИЧ (Indolfi G., 2018, El-Sayed M., Razavi H., 2015).В России с 2001 года ежегодно регистрируется 40000 новых случаевхронического вирусного гепатита С (ХГС ) у взрослых и детей (Kalinina O., 2002),за 2016 год зарегистрировано 16959 детей с ХГС , в 2017 году выявлено 485 новыхслучаев среди детей до 17 лет (Роспотребнадзор, 2019).В современных условиях основным способом передачи инфекции являетсяперинатальное инфицирование, обусловленное увеличением числа женщиндетородного возраста с ХГС.

Развитие хронической формы вирусного гепатита С удетей, отсутствие адекватной противовирусной терапии (ПВТ) могут привести кразвитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы в молодомтрудоспособном возрасте.В связи с разработкой противовирусных препаратов прямого действиятерапия ХГС вышла на новый уровень, но применение препаратов одобрено вСША, Европе и России, только для детей старше 12 лет (Schwarz K., 2016,Younossi Z.M., 2016). Для детей в возрасте младше 12 лет рекомендована тактикавыжидания, но при нарастании синдрома цитолиза и прогрессирования фиброзапечени, рекомендована комбинация пегилированного интерферона альфа-2b(ПЕГ-ИНФ-α2b) и рибавирина (РБВ) (Indolfi G., 2018).

Эффективностькомбинированной ПВТ напрямую зависит от верифицированного полиморфизмагена IFNL3 (Stättermayer A.F., 2011, Ge D., 2009, Thompson A.J., 2012, Stevan A.,2011) и сопровождается большим количеством побочных эффектов. Проблемаизменения нутритивного статуса у детей с ХГС на фоне лечения остается малоизученной.5Степень разработанности проблемыКомбинированная ПВТ у детей с ХГС применяется с 2008 года (Jara P., HierroL., 2008, Wirth S., 2010, Schwarz K.B., 2011, Haber B., 2017).

В России единичныеисследования проводились на малых выборках детей с 2012г (Мартынова, Г.П.,2013, Скворцова Т.А., 2015).Доказана прогностическая значимость полиморфизма гена IFNL3, какпредиктора эффективности лечения ХГС препаратами ПЕГ-ИНФ-α2b и РБВ увзрослых и у детей неславянского происхождения (Stättermayer A.F., 2011, Ge D.,2009,ThompsonA.J.,2012,StevanA.,2011).Исследованияудетейвосточнославянского происхождения по изучению прогностической значимостиполиморфизма гена IFNL3, как предиктора эффективности лечения, непроводились.При комбинированной ПВТ мало изучен вопрос о динамическом изменениипоказателей роста, массы тела и других показателей нутритивного статуса.Методом денситометрии выявлены изменения антрометрических показателей исостава тела (Jonas M.M., 2012), а в исследовании Schwarz K.B., 2014, изучалисьтолько антропометрические показатели при комбинированной ПВТ.

Результатовисследований по изучению параметров основного обмена на фоне и после отменыПВТ в доступной нами литературе не обнаружено.Таким образом, в настоящее время в РФ недостаточно данных обэффективности комбинированной ПВТ у детей; не определено влияниеполиморфизмов гена IFNL3 на эффективность ПВТ у детей восточнославянскогопроисхождения; не проведено исследований показателей метаболического статусау детей с хроническим гепатитом С на фоне ПВТ.

Оптимизация режимакомбинированной ПВТ позволит повысить эффективность и избежать осложненийлечения у детей.6Цель исследованияОптимизировать комбинированную ПВТ у детей с хроническим вируснымгепатитом С путем изучения полиморфизмов гена IFNL3 и уровня цитокинов сцелью повышения ее эффективности и предотвращения нарушений нутритивногостатуса.Задачи исследования1.Оценить эффективность и безопасность применения комбинированнойсхемы ПВТ при лечении ХГС у детей.2.Установить частоту встречаемости аллельных вариантов гена IFNL3(rs12979860 C>T, rs8099917 T>G) у детей с ХГС .3.ИзучитьвлияниеполиморфизмовгенаIFNL3ипоказателейцитокинового статуса (sCD134, TNF-α, IL-1, IL-6, IP-10) на эффективностьпротивовирусной терапии у детей с ХГС .4.Оценить изменения нутритивного статуса на фоне ПВТ у детей с ХГСи разработать алгоритм коррекции выявленных нарушений.Научная новизнаВпервые доказано, что синдром цитолиза и высокая концентрация РНК HCVне являются предикторами эффективности ПВТ.Впервые продемонстрировано, что у детей с перинатальным инфицированиемHCV эффективность ПВТ ниже, чем у детей при инфицировании в другиевозрастные периоды.Впервые доказано влияние полиморфизмов гена IFNL3 по локусам rs12979860C>T, rs8099917 T>G на эффективность ПВТ у детей восточнославянскогопроисхождения.Показано, что цитокиновый статус (sCD134, TNF-α, IL-1, IL-6, IP-10) невлияет на эффективность ПВТ у детей с ХГС.7Впервые изучены параметры основного обмена на фоне и после отмены ПВТу детей с ХГС.Впервыедоказано,чтонеблагоприятноевоздействиеПВТнаантропометрические показатели проявляется снижением Z-score роста и Z-scoreИМТ, а также изменениями параметров композиционного состава тела и основногообмена.

Доказано, что степень ухудшения антропометрических показателей независит от длительности ПВТ.Разработан алгоритм лечения ХГС и впервые применено дополнительноенутритивное питание при ПВТ у детей, что позволило сохранить массу скелетноймускулатуры, свидетельствующую об удовлетворительных показателях обменабелка в растущем организме ребенка.Практическая и теоретическая значимостьПодтверждено влияние генотипа вируса на достижение устойчивоговирусологического ответа (УВО) при проведении комбинированной схемы ПВТ:при инфицировании генотипами 2 и 3 HCV эффективность составила 87,8%, а пригенотипе 1 и RF_2k/1b – 49%.

Проведение расширенного типирования позволяетвыявлять RF_2k/1b в 42,8 % случаях.Создана прогностическая модель, позволяющая рассчитать вероятностьдостижения УВО при комбинированной ПВТ, оценивая данные анализаполиморфизмов гена IFNL3 (rs12979860 C>T, rs8099917 T>G) и генотипа HCV,которым инфицирован больной.Доказано, что все побочные эффекты ПВТ носят временный характер иисчезают спустя 48 недель после отмены терапии.Впервые разработаны персонализированные рекомендации по диетотерапиидля детей, получавших курс комбинированной ПВТ, с учетом выявленныхизменений нутритивного статуса, что позволяет уменьшить влияние побочныхэффектов на показатели физического развития.8Методология и методы исследованияРаботапроводиласьнабазеклиникиФГБУН«ФИЦпитанияибиотехнологии» с 2012 по 2018 гг.